FDA批準第二個CDK4/6抑制劑ribociclib

2017年3月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：繼輝瑞Ibrance之后今天FDA批準了第二個CDK4/6抑制劑，諾華的ribociclib (商品名Kisqali)，與芳香酶抑制劑聯(lián)用作為一線用藥治療HR陽性/ HER2陰性絕經(jīng)后婦女晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌。在此之前Kisqali獲得FDA突破性藥物地位和優(yōu)先審批資格，F(xiàn)DA批準此藥用了4個半月。這次批準的主要根據(jù)是一個叫做MONALEESA-2的隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗，Kisqali與來曲唑聯(lián)合比單獨使用來曲唑降低44%進展或死亡風險，該試驗因此被提前終止。試驗停止后跟蹤11個月的最后結(jié)果是Kisqali延長9.3個月PFS。

?【藥源解析】：HER2陰性、HR陽性是絕經(jīng)后乳腺癌患者的主要類型，約占60%，是個估計可達100億美元的市場。輝瑞的Ibrance已經(jīng)上市與來曲唑聯(lián)用用于這個人群一線、與氟維司群聯(lián)用用于二線治療。禮來也有一個競爭產(chǎn)品abemaciclib正在晚期臨床研究，但去年一個關(guān)鍵臨床試驗沒有象兩個領(lǐng)先藥物一樣提前終止，令投資者有點懷疑其競爭力。這三個產(chǎn)品都獲得FDA突破性藥物地位。

CDK4/6是個很老的靶點，Ibrance早在2001年就問世，但直到2009年才有一個進入二期臨床的機會。一是和任何新機理一樣，這個機理的生物功能當時并不很清楚。二是早期所謂的CDK4/6抑制劑選擇性不好，結(jié)果令人感覺這個機理毒性太大。藥物的選擇性很重要，很多某某抑制劑其實也抑制很多其它蛋白，所以誤導投資者。當然這個機理毒性確實也不小，Kisqali有QT延長（可能誘發(fā)致命心臟副作用）和轉(zhuǎn)氨酶升高雙重警告，但這些毒性可以跟蹤和控制，比腫瘤要安全。

輝瑞第一個吃了螃蟹后這個領(lǐng)域的競爭就全面展開了。禮來為了趕超稍微領(lǐng)先的諾華直接把abemaciclib推進三期臨床，但這回頭看可能是個錯誤。二期臨床的一個重要功能是尋找最佳劑量，而abemaciclib可能沒有找到最佳劑量前就被迫進入三期。結(jié)果雖然耐受最好，不需要Ibrance和Kisqali要求的藥物假日（用藥三周停藥一周），但顯然療效沒有好到可以提前終止注冊臨床試驗。

First-in-class藥物有很大偶然性和運氣成分，從百憂解、他汀、質(zhì)子泵抑制劑到DPP4抑制劑、PD-1抗體，F(xiàn)IC都無一例外地做了生死未卜的賭博。但是概念驗證后的競爭通常是實力的競爭，最有經(jīng)驗的團隊通常會獲勝。如香奈兒創(chuàng)始人所言，世上最寶貴的東西如陽光和水很便宜，但第二寶貴的東西卻非常昂貴。從這個意義上講，新藥開發(fā)冠軍是賭徒，亞軍才是冠軍。FIC是勇者的天下，而second-in-class是強者的地盤。現(xiàn)在一個機理很難容納5個以上同類藥物，禮來之后的競爭者需要在適應癥上有所創(chuàng)新。如G1準備用其CDK4/6抑制劑G1T28降低化療對骨髓和免疫系統(tǒng)損傷。至于再后面的競爭者，只能說是重在參與了。

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