Repatha：不吃心梗、吃了心痛，優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)為何也出雞肋藥物？

2017年3月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天安進(jìn)在ACC年會(huì)和NEJM雜志同時(shí)公開了其降血脂藥物、PCSK9抗體Repatha的CVOT試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果。這個(gè)叫做FOURIER的試驗(yàn)跟蹤27，000病人2.2年，Repatha降低15%包括心血管死亡、心梗、中風(fēng)、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈重建的復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)Repatha降59%LDL的療效，投資者預(yù)期最低能減少20%一級(jí)終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。上個(gè)月安進(jìn)已經(jīng)公開這個(gè)試驗(yàn)的頂級(jí)分析，當(dāng)天安進(jìn)股票上揚(yáng)3%，同樣開發(fā)降脂藥的再生元、賽諾菲、Medicine’s Company、Esperion等當(dāng)天也都不同程度上揚(yáng)。所以業(yè)界已經(jīng)知道Repatha可以顯著降低心血管事件，但今天公布的結(jié)果低于投資者的最低期望值，安進(jìn)股票下滑6%，上面那些其它降脂藥企業(yè)也不同程度下滑。

【藥源解析】：這個(gè)試驗(yàn)更加牢固地建立了LDL水平與心血管事件的關(guān)聯(lián)，所以科學(xué)上是個(gè)重要進(jìn)展。但是這個(gè)試驗(yàn)也表明LDL雖然可以很安全地降到很低水平，但是收益卻開始不成比例。Repatha組有相當(dāng)比例患者LDL降到極低水平，但也只降低15%的復(fù)合心血管事件。另外心血管死亡和全因死亡率與安慰劑組沒(méi)有區(qū)分。雖然減少心梗、中風(fēng)也很有意義，但是死亡是最不可逆的疾病。從這個(gè)意義上講最需要幫助的病人并沒(méi)有從中受益，當(dāng)然如果跟蹤更長(zhǎng)時(shí)間可能會(huì)看到區(qū)分。

考慮到心血管發(fā)病人群巨大，所以15%的心腦血管事件在整個(gè)社會(huì)也是非常大的一個(gè)數(shù)字，所以Repatha是有一定治療價(jià)值的。但是Repath目前定價(jià)為每年1萬(wàn)4千美元，按兩年每百人減少2例嚴(yán)重心血管事件（死亡、中風(fēng)、心梗，本實(shí)驗(yàn)的復(fù)合二級(jí)終點(diǎn)，9.9%對(duì)7.9%）計(jì)算，每預(yù)防一例嚴(yán)重心血管事件要花200萬(wàn)美元左右。這實(shí)在是令人心疼的價(jià)格。

安進(jìn)目前尚沒(méi)有降價(jià)打算，但宣布如果用了Repatha仍然發(fā)生心血管事件安進(jìn)將按無(wú)效退款。但這個(gè)辦法即不科學(xué)也不真誠(chéng)，難以獲得支付部門認(rèn)同。這個(gè)人群每年發(fā)病率為~5%，所以吃不吃藥都有95%的人不會(huì)得病。另外得病那5%患者也不一定沒(méi)有從Repatha治療中受益，如果不吃可能會(huì)更早發(fā)生心血管事件。

PCSK9是新藥研發(fā)中少見的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，從流行病學(xué)、人體基因?qū)W、動(dòng)物試驗(yàn)、到臨床都完全支持這個(gè)靶點(diǎn)的療效和安全性。這樣一個(gè)貴族靶點(diǎn)怎么還出雞肋藥物呢？因?yàn)檫@個(gè)靶點(diǎn)晚了30年，他汀類藥物已經(jīng)可以在很大程度上控制LDL。而10來(lái)個(gè)他汀都已專利過(guò)期，價(jià)格上占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。他汀不耐受人群確實(shí)也存在，但是專利即將過(guò)期的Zetia也可以顯著降低LDL。當(dāng)然沒(méi)有他汀的成功制藥業(yè)還未必會(huì)去尋找新型降脂藥，所以PCSK9是坐了一段順風(fēng)車。

LDL是心血管藥物研發(fā)比較安全的地段，這也是PCSK9吸引很多企業(yè)的原因。另一個(gè)相關(guān)策略升高HDL已經(jīng)毀人無(wú)數(shù)，連15%療效都沒(méi)有。美國(guó)新內(nèi)閣對(duì)藥價(jià)的態(tài)度很不友好，新藥支付的自然環(huán)境會(huì)越來(lái)越惡劣。只有真正顛覆標(biāo)準(zhǔn)療法的藥物才能得到支付部門的高度認(rèn)同，優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)已經(jīng)不能保證高額回報(bào)。投資者將不得不進(jìn)入風(fēng)險(xiǎn)更大的全新領(lǐng)域，當(dāng)然從長(zhǎng)遠(yuǎn)看這對(duì)患者是個(gè)好事。

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