ETC1002找到上市捷徑，Esperion率先擺脫Fourier陰影

2017年3月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天開發(fā)降脂藥企業(yè)Esperion宣布FDA已經(jīng)同意只根據(jù)現(xiàn)有LDL數(shù)據(jù)上市其ACL抑制劑bempedoic acid（ETC1002），而不需要CVOT數(shù)據(jù)。兩年前Esperion曾經(jīng)宣布FDA不需CVOT即可上市ETC1002，但一個(gè)月后又說可能還需要心血管數(shù)據(jù)，令投資者一頭霧水。今天Esperion說有與FDA談話記錄為證，但是并沒有說哪個(gè)適應(yīng)癥可以僅憑LDL數(shù)據(jù)上市。不過投資者還是反應(yīng)積極，Esperion股票上揚(yáng)74%。

【藥源解析】：這種與FDA的談話屬于企業(yè)秘密，而FDA通常不會公開支持或反對這種報(bào)道。因?yàn)榫唧w記錄并沒有公布，所以難以判斷到底怎么回事。鑒于現(xiàn)在若干降脂效果很好的藥物已經(jīng)專利過期，PCSK9雖然降脂效果遠(yuǎn)好于ETC1002依然需要CVOT才能用于一般人群，F(xiàn)DA最可能同意家族性高血脂癥這樣的特殊性適應(yīng)癥。上周五安進(jìn)PCSK9抗體Repatha的心血管收益低于預(yù)期，如同龍卷風(fēng)令所有住在LDL這個(gè)小鎮(zhèn)子上的企業(yè)損失慘重。今天Esperion幾乎翻倍, 但卻沒能讓其它LDL企業(yè)強(qiáng)力反彈。可能是投資者本來就沒對ETC1002大范圍使用寄予太大希望，Esperion原來估值只有5億美元。

上周五的Fourier試驗(yàn)雖然強(qiáng)化了LDL假說，但也指出了降低LDL對心血管這樣復(fù)雜疾病治療的局限。和以前降脂藥比，Repatha的心血管收益與降脂能力不成比例。這可能反映雖然LDL本身確實(shí)有心血管毒性，但是降脂機(jī)理至少在一定程度上對CV結(jié)果有影響。以前也有其它機(jī)理藥物可以顯著降低LDL卻沒有心血管收益的例子，如煙酸和CETP抑制劑。另一個(gè)可能是有些早期的小型CVOT試驗(yàn)效果不佳沒有發(fā)表，所以令薈萃分析預(yù)測偏樂觀。無論那種情況，ETC1002都面臨比repatha更大的挑戰(zhàn)。

機(jī)理上PCSK9是少有的貴族靶點(diǎn)，人體基因?qū)W顯示PCSK9從出生就缺失具有非常顯著的心臟保護(hù)功能。今天有人提出開發(fā)PCSK9疫苗重復(fù)基因缺失療效，這個(gè)和長壽藥物開發(fā)一樣很不現(xiàn)實(shí)。而ETC1002號稱是一個(gè)前藥，被輔酶化后是ACL抑制劑和AMPK激動劑。這兩個(gè)靶點(diǎn)雖然也有很好的生物學(xué)證據(jù)，但心臟保護(hù)方面證據(jù)不如PCSK9。另外ETC1002-CoA的ACL活性很弱，在微摩爾級。而AMPK激動劑更少見，所以這兩個(gè)靶點(diǎn)是否是真正機(jī)理還不好說。

如果以前降脂的心血管收益被高估，F(xiàn)ourier反映的是更真實(shí)的LDL/CV關(guān)聯(lián)，ETC1002將面臨更大挑戰(zhàn)。因?yàn)槠浣抵芰s為Repatha的一半，在他汀不耐受或控制不佳人群的心血管收益將低于10%，患者需要長期使用才能有一定收益。雖然ETC1002是口服藥物，使用更方便，生產(chǎn)成本也更低，但臨床開發(fā)成本和PCSK9抑制劑是一樣的。現(xiàn)在心血管疾病雖然仍然是主要健康殺手，但心血管藥物銷售卻不容易。即使Entresto這樣的藥物也吸收緩慢，所以ETC1002在一般人群的前景是很有限的。

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