新藥研發(fā)簡介（七）：Me-too藥物

2012年11月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),推薦技術(shù),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

所有沒能力做全新靶點藥物而又不甘心做仿制藥物的企業(yè)都知道m(xù)e-too藥物是個折中的選擇，但做me-too藥物研發(fā)也是有不少竅門的。本文將結(jié)合歷史上成功的me-too藥物和最近的一些常用策略來闡述一下me-too藥物研發(fā)的技巧。

首先說明現(xiàn)在幾乎所有的熱門靶點都有多家企業(yè)參與競爭，冒同樣風(fēng)險，所以相差一，二年上市的非首創(chuàng)藥物叫平行me-too，不在本文討論范圍內(nèi)。我這里講的是適合中國企業(yè)的純me-too，即在首創(chuàng)藥物已上市或接近上市時才開始的項目。

Me-too藥物最大的好處，也是最廣為人知的好處是它的低風(fēng)險，但是低風(fēng)險幾乎永遠(yuǎn)是和低回報聯(lián)系在一起的。Me-too藥物研發(fā)的高手并不是一味回避風(fēng)險才做me-too，而是發(fā)現(xiàn)了某個靶點的潛力并沒有完全被開采，而用自己的藥物擴(kuò)大同類藥物的用途。這種模式是帶有較大風(fēng)險的，但仍比全新靶點靠譜。

最理想的情況是首創(chuàng)藥物沒有優(yōu)化好，比如活性沒有最大化或藥代不理想。這種情況現(xiàn)在已極少出現(xiàn)了，即使有，首創(chuàng)公司也會有自己的后備me-too。所以誰說把延長半衰期作為me-too賣點不是那人自己看走眼了，就是忽悠你。切合實際的機(jī)會有幾種。一種情況是靶點的藥理十分復(fù)雜，市場的吸收緩慢，需要多年的研究才能找到最佳的使用方法。這時首創(chuàng)藥物可能專利已過所以無人會繼續(xù)投資深度開發(fā)。另一種情況是新的科學(xué)研究或臨床數(shù)據(jù)表明老的靶點可能有新的用途或首創(chuàng)藥物的某些缺陷可以有效地改善。

說到me-too不可能不講利普陀。利普陀是第五個上市的的他汀類藥物，但它成為歷史上最成功的藥物。它11月專利到期時甚至大眾媒體都作為一新聞報道，可見其影響力。我記得利普陀的專利發(fā)表在1990年，那時首創(chuàng)藥物lovastatin已上市3年，所以這是純me-too。那么是什么使利普陀成為史上最強(qiáng)藥物呢？不是它的IC50或成藥性比lovastatin好多少（活性差不多，分子量還大一百多），而是輝瑞投入的8億美元的臨床實驗。輝瑞做了三個很大的臨床實驗把適用人群擴(kuò)大到幾乎所有人，就差把利普陀放自來水里了。一個實驗是TNT，表明即使LDL在正常值（當(dāng)時）左右的人使用80mg利普陀也可以降低心梗（22%）和中風(fēng)（25%）。其它二個一個叫CARDS，證明糖尿病人使用利普陀可降低心血管病風(fēng)險，另一個叫ASCOT，證明高血壓病人服用利普陀可以降低心血管病風(fēng)險。所以有些人認(rèn)為利普陀的成功純粹是因為輝瑞的銷售人員會賣是不正確的，當(dāng)然輝瑞的銷售的確是世界一流。

一類藥物上市后可能在臨床上發(fā)現(xiàn)新的用途，尤其是使用廣泛的大藥。但一般這時首創(chuàng)藥物已專利過期，所以失去繼續(xù)開發(fā)的價值。一個例子是King Pharmaceutical的ACE抑制劑Altace。Altace是第n個上市的ACE抑制劑。臨床上早就發(fā)現(xiàn)所有ACE抑制劑除了降壓還有心肌保護(hù)作用，但無人肯做實驗證實。King Pharmaceutical 根據(jù)這個臨床結(jié)果做了個風(fēng)險很小的實驗證明自己的ACE抑制劑Altace有心肌保護(hù)作用，由于這個新適應(yīng)癥，Altace的市場占有率從4%上升到15%。輝瑞的新藥pregabalin和同類老藥gabapentin結(jié)構(gòu)幾乎一模一樣，但增加了fibromyalga這個新適應(yīng)癥（其實gabapentin效果應(yīng)該一樣，但沒人會做了），現(xiàn)在已是40億美元藥物。

還有一些常見的策略，比如利用兩個成熟靶點設(shè)計多靶點新藥（如GSK的Tykerb）；增加極性基團(tuán)消除中樞副作用；抗感染和抗癌藥的耐藥問題造就了多代同類藥物；改進(jìn)分布的前藥如capecitabine等等。

當(dāng)然最純樸的me-too同樣有市場，尤其是在價格還是主要因素的發(fā)展中國家。南韓的PDE5抑制劑Udenafil只是把偉哥的一個不重要的側(cè)鏈（整個側(cè)鏈才提供<1Kcal/mol的結(jié)合能）稍加改造, 但因其售價很低所以在南韓的市場占有率很高。

藥物遠(yuǎn)比其它商品復(fù)雜，隨著新知識的出現(xiàn)成熟的機(jī)理仍然有很大改進(jìn)的空間。作為后來者你有兩個優(yōu)勢：你比原創(chuàng)者知道的更多，你的專利比原創(chuàng)者更晚到期。只要你深入研究新研究進(jìn)展對老產(chǎn)品帶來的改進(jìn)機(jī)會并愿意冒一定風(fēng)險，me-too是一個非常有前景的研發(fā)模式。歷史上最成功的藥學(xué)家James Black曾說過”找新藥最好的辦法是從老藥開始”，這話可不是隨便說著玩的, 而是有其深刻內(nèi)涵的。

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