諾華心衰藥物Serelaxin三期臨床失敗

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【新聞事件】:今天諾華宣布其心衰藥物、重組松弛素Serelaxin在一個(gè)叫做RELAX-AHF-2的3期臨床試驗(yàn)中沒(méi)有達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。在這個(gè)有6600人參與的急性心衰試驗(yàn)中,Serelaxin沒(méi)有比安慰劑減少住院5天內(nèi)心衰惡化和出院后6個(gè)月死亡率。三年前serelaxin在第一個(gè)急性心衰三期臨床RELAX-AHF達(dá)到一個(gè)一級(jí)終點(diǎn),但另外一個(gè)一級(jí)終點(diǎn)Likert scale測(cè)量呼吸困難指標(biāo)沒(méi)有明顯改進(jìn)。一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)是6個(gè)月死亡率為7.3%而對(duì)照組為11.3%,意味著Serelaxin能減少37%的死亡率。諾華宣稱(chēng)這是人們首次觀測(cè)到一個(gè)藥物可以減少急性心衰的死亡率。但今天這個(gè)試驗(yàn)證明三年前這個(gè)觀測(cè)并不可靠。

【藥源解析】:急性心衰是一個(gè)非常復(fù)雜、但后果嚴(yán)重、患者眾多的疾病,估計(jì)美國(guó)現(xiàn)在每年治療費(fèi)用在1000億美元上下。美國(guó)有570萬(wàn)心衰病人,每10個(gè)病人有一個(gè)死亡,原因之一是急性心衰。急性心衰惡化出院后2個(gè)月再住院風(fēng)險(xiǎn)增加60%,6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)加倍。所以減少急性心衰惡化是個(gè)高度未滿(mǎn)足醫(yī)療需求。遺憾的是這個(gè)領(lǐng)域遲遲沒(méi)有突破是有原因的。急性心衰的病理現(xiàn)在很模糊,已知改善慢性心衰的指標(biāo)如肝腎功能等不能預(yù)測(cè)急性心衰惡化。

松弛素是個(gè)胰島素類(lèi)似物,早在1926年就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)這個(gè)激素有血管擴(kuò)張功能,在婦女懷孕期間能增加心臟和腎功能以為嬰兒提供營(yíng)養(yǎng),所以有人認(rèn)為這個(gè)激素也可能緩解心衰。這個(gè)假說(shuō)雖然看上去有一定道理,但是因?yàn)槲覀儗?duì)心衰病理了解還非常有限,如何鑒定和優(yōu)化松弛素是個(gè)很大障礙。改變哪些指標(biāo)能夠改善心衰沒(méi)人知道,心衰的動(dòng)物模型也不可靠,尋找新藥的難度可想而知。

三年前的RELAX-AHF雖然達(dá)到一個(gè)一級(jí)終點(diǎn),即改善第五天呼吸困難。但更關(guān)鍵的24小時(shí)呼吸困難沒(méi)有改善,另一個(gè)終點(diǎn)再住院率也沒(méi)有達(dá)到。當(dāng)時(shí)6個(gè)月死亡率是個(gè)安全終點(diǎn),并非療效終點(diǎn)。結(jié)果Serelaxin意外改善這個(gè)終點(diǎn),諾華以此為根據(jù)在美國(guó)和歐盟申請(qǐng)上市,但先后被拒。這些病人只使用兩天Serelaxin,當(dāng)然不排除短時(shí)間使用清除了隱藏的定時(shí)炸彈,但沒(méi)有輔助證據(jù)確實(shí)難以令人信服。

Serelaxin已經(jīng)獲得FDA突破性藥物地位,并有慢性心衰和肝纖維化臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中,但是今天這個(gè)結(jié)果對(duì)這個(gè)曾經(jīng)的明日之星是個(gè)巨大打擊。心衰藥物不僅研發(fā)復(fù)雜,上市后的市場(chǎng)吸收也困難重重。諾華的慢性心衰藥物Entresto雖然降低20%心臟病死亡風(fēng)險(xiǎn)、并承諾按真實(shí)世界療效收費(fèi),去年銷(xiāo)售只有1.7億美元。Entresto是兩個(gè)降壓藥的復(fù)方組合,除了心衰最近又發(fā)現(xiàn)有降糖功能,而降糖藥Jardiance卻發(fā)現(xiàn)有緩解心衰療效。唯獨(dú)作為心衰藥物開(kāi)發(fā)的Serelaxin兩手空空,這對(duì)我們現(xiàn)在研發(fā)技術(shù)既是一個(gè)諷刺、也是一個(gè)鞭策。同時(shí)也再度說(shuō)明鑒于目前較低的研發(fā)水平,多元化是最有效的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)、捕捉意外的宏觀策略。

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