FDA批準(zhǔn)首款PPMS藥物Ocrevus

2017年3月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天FDA批準(zhǔn)了羅氏CD20抗體、多發(fā)性硬化癥（MS）藥物ocrelizumab (商品名Ocrevus)用于治療復(fù)發(fā)性(RRMS)和原發(fā)進(jìn)展性（PPMS）硬化癥。RRMS標(biāo)簽是根據(jù)兩個(gè)分別叫做OPERA 1 和OPERA2 的臨床試驗(yàn)。而PPMS標(biāo)簽則根據(jù)一個(gè)叫做ORATORIO的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，Ocrevus顯示把 PPMS病人惡化風(fēng)險(xiǎn)降低25%。這是第一個(gè)PPMS批準(zhǔn)藥物，專家預(yù)測(cè)Ocrevus 2022年銷售額為40億美元。

【藥源解析】：Ocrevus是全人源化CD20抗體。大家都知道CD20抗體Rituxan是第一個(gè)上市的重磅抗體藥物，多年來(lái)是基因泰克的主要收入來(lái)源之一。Rituxan無(wú)論從技術(shù)革新還是治療效果看絕對(duì)算得上顛覆性藥物，所以擴(kuò)大Rituxan適應(yīng)癥和尋找換代產(chǎn)品是個(gè)明顯的研發(fā)方向。MS雖然一直被認(rèn)為是T細(xì)胞介導(dǎo)疾病，但B細(xì)胞可以間接導(dǎo)致T細(xì)胞過(guò)度活躍，所以清除B細(xì)胞很早就是治療MS的一個(gè)策略。2006年Ritxuan顯示在RRMS療效很好，但是因?yàn)槠鋵＠麎勖邢蓿赃@只是個(gè)概念驗(yàn)證試驗(yàn)，羅氏不會(huì)為生物仿制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)新適應(yīng)癥。2009年Rituxan在一個(gè)PPMS的臨床試驗(yàn)失敗，開(kāi)發(fā)自然終止。羅氏還有另一個(gè)Rituxan后續(xù)產(chǎn)品Gazyva，2013年成為第一個(gè)獲得FDA突破性藥物地位后上市的新藥。

Ocrevus雖然改變了PPMS無(wú)藥可治的局面，但其療效并非顛覆性的。和昨天批準(zhǔn)的另一個(gè)抗體藥物Dupixent治療的濕疹情況類似，Ocrevus可能是粗線條地清除所有表達(dá)CD20的B細(xì)胞，而病人需要的是清除致病的那一小部分B細(xì)胞。最近有研究顯示一類叫做GM-CSF的B細(xì)胞嫌疑很大，希望PPMS病人很快會(huì)有象Dupixent那樣更精準(zhǔn)的藥物。Ocrevus與Rituxan的結(jié)構(gòu)類似，抗原結(jié)合位點(diǎn)也基本相同，在PPMS病人的療效區(qū)別可能主要是因?yàn)镺RATORIO試驗(yàn)病人年紀(jì)較輕、疾病尚在早期。也有人認(rèn)為Ocrevus更強(qiáng)的ADCC毒性起了一定作用，當(dāng)然也有人這就是純粹運(yùn)氣。Rituxan后來(lái)標(biāo)簽擴(kuò)展到風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但Ocrevus在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡?fù)砥谠囼?yàn)都因副作用太大失敗，也說(shuō)明運(yùn)氣起了很大作用。

多發(fā)性硬化癥全球約有200萬(wàn)病人，其中多數(shù)為RRMS。PPMS約占10-15%，但更為嚴(yán)重。此前沒(méi)有上市藥物，依靠標(biāo)簽外使用RRMS藥物控制。和多數(shù)疾病一樣，MS是多種疾病的組合。很多專家認(rèn)為PPMS與RRMS不是一種疾病。現(xiàn)在雖然已有十幾個(gè)RRMS新藥上市，但都對(duì)PPMS病人無(wú)效也說(shuō)明這兩個(gè)亞型確實(shí)不一樣。PPMS病理復(fù)雜，現(xiàn)在仍有很多不清楚的地方，也沒(méi)有可靠的臨床前模型，所以找到Ocrevus確實(shí)有很大運(yùn)氣成分。但是我們還是要給羅氏的冒險(xiǎn)投入和開(kāi)發(fā)技能點(diǎn)贊，在類似物Rituxan失敗后仍然鍥而不舍找到Ocrevus的合適劑量和療效終點(diǎn)并不容易。羅氏沒(méi)有運(yùn)氣的話找不到Ocrevus，但運(yùn)氣沒(méi)有羅氏可能也找不到Ocrevus。PPMS是非常惡性的疾病，幾十年來(lái)治療沒(méi)有進(jìn)展，Ocrevus是個(gè)突破性進(jìn)展。

Ocrevus定價(jià)每年6萬(wàn)5千美元，比現(xiàn)在標(biāo)簽外使用的藥物還便宜25%，這是一個(gè)令人敬佩的行為。投資者投資藥廠的目的是賺錢，但這可能更要求廠家要理性定價(jià)，因?yàn)樾袠I(yè)的名聲對(duì)可持續(xù)性生存可能比短期利潤(rùn)更重要。巴菲特曾對(duì)員工說(shuō)“If you lose money for the firm I will be understanding. If you lose reputation I will be ruthless.”。80年代的默沙東連續(xù)多年被評(píng)為最受尊重企業(yè)，希望制藥行業(yè)能夠再度進(jìn)入優(yōu)雅賺錢的時(shí)代。