星星之火，如何燎原？

2017年4月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：正在進行的AACR年會上報道了一些免疫療法的長期生存數據，顯示一小部分幸運病人即使得了晚期腫瘤也可能被免疫療法接近治愈。比如晚期非小細胞肺癌使用施貴寶的PD-1抗體Opdivo五年存活率達到16%，而免疫療法之前的生存率低于5%。晚期惡黑患者使用Opdivo/CTLA4抗體Yervoy組合兩年存活率達到64%，雖然副作用也較為嚴重。Kite的CAR-T療法在晚期淋巴瘤也顯示持久的應答。當然也有分析家指出仍然有很多患者對這些療法沒有應答，我們只聽到幸存者的聲音是因為死去的患者不會在媒體上講他們的故事。但是越來越多的數據顯示免疫療法可以治愈部分病人，如何讓這點寶貴的星星之火形成燎原之勢是現在學術界和制藥工業(yè)最需要解決的問題之一。

【藥源解析】：現在公認的解決辦法是使用組合療法，但如何使用組合療法現在整個行業(yè)還缺乏技術支持。基因泰克的研發(fā)總監(jiān)Daniel Chen在主題講演中提出一個免疫設定點假說，可能成為開發(fā)免疫療法新藥和組合的一個概念框架。這個假說認為每個人都有一個免疫設定點，免疫系統(tǒng)只有活躍程度超過這個設定點才能識別、殺死腫瘤。這個設定點由影響免疫系統(tǒng)運作七個階段（抗原產生、識別、呈現等）的多個因素如環(huán)境、其它用藥、微生物等決定，但是目前還沒有定量的描述。據我理解現在還不能根據非應答指標計算這個設定點，雖然變異載量、腫瘤組織免疫熱度等可以定性地預測應答。是否每個腫瘤患者的免疫系統(tǒng)都可以經過藥物調控安全有效地殺死腫瘤細胞現在也是個未知數。希望這個假說能盡快完善，能為新藥評價提供一個邏輯框架。

另一個方向是早期診斷、早期治療。約翰霍普金斯大學的Bert Vogelstein教授認為小鼠腫瘤容易治療是因為相對早期，腫瘤細胞少、耐藥株更少。如果在腫瘤早期治療，如同黑社會還沒有形成嚴密組織之前摧毀，比到了晚期臨時抱佛腳容易。老先生說所有四期腫瘤都開始于一期，而在一期治療比在四期容易得多。但是腫瘤異質性很高，并非所有一期都以同樣速度進入四期，所以早期治療也要平衡比較良性的患者應該承受多少副作用這個因素。

原則上這個理念也適合免疫療法，但有幾個障礙。越早期的腫瘤與正常組織越近似，所以也更難被免疫系統(tǒng)察覺。早期腫瘤的臨床試驗也更長，可能需要PSF以外的試驗終點，比如ctDNA變化。但這樣標記物的可靠性還有待建立，檢驗技術也有待提高。早期治療對藥物的耐受性要求更高，現在治療窗口為1.1的晚期腫瘤藥物難以在早期人群使用。再有就是患者的接受程度。現在已有非常可靠的研究顯示吸煙引起多種腫瘤，但是仍有大量煙民存在，說明不見棺材不落淚的大有人在。

當然這些都是長期計劃，現在最需要解決的是已經得了晚期腫瘤又不知自己設定點在哪病人下個月是否還活著的問題。所以最實用的試錯策略仍是主流。繼上周與默沙東的Keytruda同時開始5個三期臨床后，Incyte的IDO抑制劑Epacadostat又與施貴寶的同類藥物Opdivo開始了三個臨床試驗。IDO似乎有后來居上成為真正支柱療法的趨勢。CTLA4、溶瘤病毒等與PD-1組合也開始顯示疊加療效，與ICOS、TIM3等新一代靶點的組合也開始進入臨床。當然這樣的冒險模式能支撐多久沒人知道，基礎研究必須及時跟上，這個節(jié)骨眼上NIH縮減20%令人遺憾。

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