Corvus A2A受體拮抗劑出師不利，小分子IO藥物蹣跚學(xué)步

2017年4月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天Corvus在AACR年會(huì)上公布其A2A受體拮抗劑CPI-444的一個(gè)一期/二期臨床中期分析數(shù)據(jù)。這個(gè)有92人參與的臨床試驗(yàn)中值觀測(cè)時(shí)間為16周，包括肺癌、腎癌、直腸癌、三陰性乳腺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤患者分兩組分別使用CPI-444單方（52人）和CPI-444與羅氏PD-L1抗體Atezolizumab復(fù)方（44人）。結(jié)果只有14人腫瘤縮小，疾病控制率單方組為38%、復(fù)方組為39%。這個(gè)結(jié)果低于投資者預(yù)期，昨天Corvus股票被腰斬。

【藥源解析】：PD-1抗體與已有藥物最大的不同是應(yīng)答持久性，在有些晚期患者產(chǎn)生類似治愈的療效。但是現(xiàn)在只有一少部分幸運(yùn)患者對(duì)PD-1應(yīng)答，整個(gè)行業(yè)都在掘地三尺尋找能夠擴(kuò)大PD-1抗體應(yīng)答人群的新藥，能阻斷PD-1主要耐受機(jī)制的藥物甚至可能比PD-1藥物本身更值錢。Incyte的IDO抑制劑現(xiàn)在與多家PD-1廠家合作，開始了十來個(gè)晚期臨床試驗(yàn)，涵蓋前列腺癌以外的所有主要腫瘤。即使只有部分成功，Incyte也會(huì)成為一個(gè)非常成功的制藥公司。

作為一個(gè)新機(jī)理藥物CPI-444單方在這些晚期患者產(chǎn)生38%的疾病控制率應(yīng)該說效果還是不錯(cuò)的，其它被寄予厚望的新機(jī)理藥物如OX40、CD47、包括IDO單方也效果很有限。但投資者希望CPI-444能起到類似Epacadostat的增敏PD-1作用，對(duì)其單方應(yīng)答能維持多久并沒有太大信心。CPI-444整體上看顯然沒有達(dá)到這個(gè)期望值，導(dǎo)致其股票被腰斬。

但是這個(gè)新機(jī)理還處于探索階段。雖然整個(gè)試驗(yàn)綜合分析CPI-444沒有增加Atezo的敏感性，但在某個(gè)特定腫瘤這個(gè)藥物還是可能與PD-1藥物有協(xié)同療效的。另外觀測(cè)16周對(duì)于免疫療法似乎也短了點(diǎn)，因?yàn)闇髴?yīng)答是免疫療法的一個(gè)特點(diǎn)。Corvus市值只有一億多美元，還有幾千萬現(xiàn)金，所以投資者對(duì)這個(gè)產(chǎn)品期望值并不高。只要在個(gè)別腫瘤能擴(kuò)大PD-1藥物應(yīng)答，Corvus的市值就有望有大幅增值。

腫瘤組織有超出正常值的ATP，會(huì)誘發(fā)免疫應(yīng)答。降解ATP則可以成為免疫逃逸的一個(gè)機(jī)理，所以降解腫瘤組織ATP的CD73、CD39、以及降解產(chǎn)物腺苷的受體如A2A都成了增加腫瘤免疫應(yīng)答的新靶點(diǎn)。A2A可以用小分子藥物調(diào)控，但和其它小分子IO藥物如昨天講的Indoximod類似，這類藥物的開發(fā)還在早期。這些小分子藥物靶點(diǎn)通常與PD-1完全不同，而我們對(duì)PD-1抗體本身為何成功也還不完全理解。這些靶點(diǎn)極少僅在腫瘤或免疫系統(tǒng)表達(dá)，但促進(jìn)T細(xì)胞增殖的也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。這些靶點(diǎn)不僅有諸多結(jié)構(gòu)類似、但功能不同的兄弟姐妹，自己也經(jīng)常身兼數(shù)職，對(duì)藥物選擇性要求很高。小分子藥物雖然有優(yōu)勢(shì)，如可以口服、可以調(diào)控胞內(nèi)靶點(diǎn)，但選擇性卻不如抗體。Indoximod只是籠統(tǒng)地自詡為路徑抑制劑，這增加了開發(fā)難度。小分子IO藥物雖然潛力很大，但現(xiàn)在還處在蹣跚學(xué)步的階段。