FDA批準(zhǔn)首個(gè)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙藥物Ingrezza

2017年4月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Neurocrine Biosciences的單氨轉(zhuǎn)運(yùn)酶抑制劑valbenazine（商品名Ingrezza）用于治療成人遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）。TD是精神分裂藥物常見的副作用，15-30%使用精神類藥物患者會(huì)有這個(gè)副作用，也有少數(shù)人有原發(fā)TD。在此之前美國沒有上市藥物，今天Ingrezza成為首個(gè)和唯一TD藥物。臨床試驗(yàn)中Ingrezza比安慰劑降低3.2點(diǎn)AIMS（非自主運(yùn)動(dòng)指數(shù)），40%用藥組病人改善至少50% AIMS（安慰劑組為8.7%）。Ingrezza此前獲得FDA突破性藥物地位和優(yōu)先審批權(quán)，專家估計(jì)這個(gè)產(chǎn)品峰值銷售可達(dá)10億美元。

【藥源解析】：美國有約50萬TD病人，其中28萬是中重度患者。早期的精神分裂藥物主要依靠激活多巴胺受體，但選擇性通常都非常有限。雖然這些藥物改善了部分病人癥狀，但是TD副作用不僅嚴(yán)重影響病人日常生活，也令這個(gè)本來就受歧視的疾病增加了一個(gè)受歧視的副作用。去除TD副作用是新型精神疾病藥物的一個(gè)優(yōu)化指標(biāo)，但是因?yàn)榧夹g(shù)難度現(xiàn)在從事這個(gè)研究的企業(yè)已經(jīng)非常少。所以今天Ingrezza的上市對(duì)這些不幸患者是個(gè)好消息。

Ingrezza和梯瓦的Austedo（氘代丁苯那嗪）結(jié)構(gòu)非常類似。Austedo上周成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)氘代藥物，用于一種叫做亨廷頓舞蹈病的罕見不自主運(yùn)動(dòng)障礙。Austedo也申請(qǐng)了TD，其PDUFA日期為今年8月30日。Ingrezza的搶先上市對(duì)Austedo顯然是個(gè)不利的消息。Ingrezza安全性也略占上風(fēng)，沒有Austedo的抑郁和自殺念頭的黑框警告。NBIX股票停盤后交易上揚(yáng)14%。

丁苯那嗪是60年代就開始使用的藥物。一開始是作為精神疾病藥物上市，但療效一般，卻發(fā)現(xiàn)可以控制不自主運(yùn)動(dòng)。雖然沒有可靠的RCT試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，但歐洲加拿大等國很早就上市了丁苯那嗪。后來積累了一些RCT數(shù)據(jù)，美國在2008年批準(zhǔn)丁苯那嗪用于亨廷頓舞蹈病，但沒有擴(kuò)展到TD。Ingrezza和Austedo的準(zhǔn)確機(jī)理未知，從結(jié)構(gòu)看應(yīng)該會(huì)和很多生物胺受體有作用。

TD主要是因?yàn)樗幬镎T發(fā)，所以如果有更安全有效的精神分裂藥物這個(gè)疾病基本可以避免。但是精神分裂是個(gè)機(jī)理非常復(fù)雜的疾病（或多種疾病的組合），現(xiàn)在還沒有發(fā)現(xiàn)一個(gè)主要的驅(qū)動(dòng)基因。這類疾病不僅異質(zhì)性高，而且是高等動(dòng)物特有，小鼠模型很難模擬精神疾病。這類疾病雖然可能急性誘發(fā)，但和AD類似、中樞的損傷可能在發(fā)病以前很長(zhǎng)時(shí)間就已經(jīng)發(fā)生。所以新藥的尋找舉步維艱。精神分裂發(fā)病率很高，1-3%的發(fā)病率。現(xiàn)有藥物只能令15-20%的病人獨(dú)立生活，在很多發(fā)展中國家標(biāo)準(zhǔn)療法是一條捆綁病人的鐵鏈。這是一個(gè)亟需投入的未滿足醫(yī)療需求。