FDA拒絕Baricitinib上市申請(qǐng)

2017年4月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來(lái)/Incyte宣布他們的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物、JAK1/JAK2雙抑制劑baricitinib的上市申請(qǐng)被FDA拒絕。FDA要求廠家證明最佳劑量，并要求提供更多安全性數(shù)據(jù)。Baricitinib在三期臨床療效不錯(cuò)，并已經(jīng)在歐盟上市，所以業(yè)界對(duì)該產(chǎn)品在美國(guó)上市抱有較大希望。因?yàn)檫@個(gè)周末是復(fù)活節(jié)，美國(guó)股市關(guān)門(mén)，所以投資者尚未做出反應(yīng)。

【藥源解析】：Baricitinib是小分子JAK1/JAK2激酶抑制劑，和現(xiàn)在最大的一類(lèi)藥物、TNF抗體抑制同一條通路。TNF抗體雖然效果很好，但需要注射。而小分子激酶抑制劑是口服藥物，所以病人使用更方便。輝瑞的JAK1/JAK3雙抑制劑Xeljanz是第一個(gè)上市的JAK抑制劑，雖然因?yàn)榘踩圆⑽磳?duì)TNF抗體造成太大威脅，但是確證了JAK作為靶點(diǎn)的可靠性。

人體有518個(gè)激酶，功能都是磷酸化某些蛋白或其它底物，所以完全專(zhuān)一的小分子激酶抑制劑幾乎不存在。多數(shù)激酶抑制劑在治療劑量都抑制數(shù)個(gè)相關(guān)激酶，所以安全性都有一定問(wèn)題。一般只有對(duì)腫瘤患者激酶抑制劑的收益/副作用比可以接受，Xeljanz是第一個(gè)用于非腫瘤適應(yīng)癥外的激酶抑制劑。JAK抑制劑雖然與抗癌激酶藥物比選擇性更高，但難免干擾其它激酶功能。Baricitinib雖然沒(méi)有JAK3活性，但在臨床試驗(yàn)中造成兩例嚴(yán)重心血管疾病、一例致死中風(fēng)，這可能是FDA要求更多安全性數(shù)據(jù)的原因。很多激酶在心臟表達(dá)，循環(huán)系統(tǒng)副作用是激酶抑制劑的一個(gè)常見(jiàn)副作用。

禮來(lái)最近幾年先后有幾個(gè)大的臨床試驗(yàn)失利，如粉狀蛋白抗體solanezumab和CETP抑制劑Evacetrapib，CDK4/6抑制劑Abemaciclib也未能象同類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)藥物因療效明顯而提前結(jié)束臨床試驗(yàn)。但其SGLT抑制劑Jardiance卻成為第一個(gè)顯示心血管收益的降糖藥，開(kāi)始蠶食DPP4抑制劑的市場(chǎng)。Incyte擁有25-30%的Baricitinib產(chǎn)權(quán)，所以對(duì)其依賴較小，但今天這個(gè)推遲將影響Incyte今年的里程金收入。

Baricitinib的開(kāi)發(fā)應(yīng)該說(shuō)是相對(duì)容易，因?yàn)榘悬c(diǎn)已確證、關(guān)節(jié)炎藥物開(kāi)發(fā)也相對(duì)成熟，但仍然可能出現(xiàn)各種問(wèn)題。而Incyte的主要資產(chǎn)、IDO抑制劑Epacadostat則面臨更多的不確定性。IO組合的開(kāi)發(fā)尚未簡(jiǎn)化到可以象JAK抑制劑這樣全速開(kāi)發(fā)的程度，還有很多鋪路搭橋的工作要做，但迫于競(jìng)爭(zhēng)壓力現(xiàn)在Epacadostat已有10來(lái)個(gè)晚期臨床已經(jīng)或即將開(kāi)始。找到準(zhǔn)確劑量是臨床開(kāi)發(fā)的一個(gè)主要工作，尤其是選擇性有限、治療窗口不夠?qū)挼臅r(shí)候。但現(xiàn)在競(jìng)爭(zhēng)的節(jié)奏給廠家找到高選擇性藥物和合適劑量的時(shí)間越來(lái)越短，加大失敗風(fēng)險(xiǎn)。新藥開(kāi)發(fā)越來(lái)越像賽車(chē)，彎道加速可以超車(chē)也可以翻車(chē)，技術(shù)和運(yùn)氣同樣重要。

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