化學(xué)登月計(jì)劃

2017年4月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：本周的《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇題為《化學(xué)登月計(jì)劃》（A moonshot for chemistry）的文章，介紹伊利諾伊大學(xué)Martin Burke教授的一個(gè)宏偉計(jì)劃。Burke教授認(rèn)為其它學(xué)科紛紛吸引巨額投入資助自己領(lǐng)域的重大項(xiàng)目，但化學(xué)領(lǐng)域一直沒有大的動作。他提議一個(gè)化學(xué)登月計(jì)劃，準(zhǔn)備用20年時(shí)間、花10億美元合成1400個(gè)特殊中間體，然后用自動合成儀合成75%的所有天然產(chǎn)物。羅氏的早期研發(fā)負(fù)責(zé)人John Reed認(rèn)為這是個(gè)顛覆性想法，但著名化學(xué)家Larry Overman認(rèn)為天然產(chǎn)物和現(xiàn)在已經(jīng)可以自動合成的多肽、核酸不同，結(jié)構(gòu)更復(fù)雜、合成更困難，但他贊揚(yáng)Burke是個(gè)有遠(yuǎn)見的科學(xué)家。

?【藥源解析】：多肽、核酸的合成早已經(jīng)自動化。Burke兩年前曾設(shè)計(jì)了一個(gè)合成機(jī)器人，可以自動合成非多肽、核酸化合物，所以理論上這個(gè)設(shè)想并非無法實(shí)現(xiàn)。但是多數(shù)天然產(chǎn)物比多肽要復(fù)雜得多，合成更是困難得多。因?yàn)樘烊划a(chǎn)物合成需要選擇性形成C-C鍵，這比多肽的酰胺鍵、核酸的C-O鍵要困難。諾獎獲得者Sharpless十幾年前提出點(diǎn)擊化學(xué)理念時(shí)指出C-C鍵應(yīng)該留給大自然去合成，化學(xué)家應(yīng)該關(guān)注雜原子的成鍵。

現(xiàn)在有一半以上藥物是天然產(chǎn)物和衍生物，很多診斷探針、香料、化妝品成分也來自天然產(chǎn)物，所以天然產(chǎn)物有重要價(jià)值是毋庸置疑的。天然產(chǎn)物的生物合成通常要占用大量DNA內(nèi)存，所以一定有幫助物種生存的功能。多數(shù)天然產(chǎn)物是為了抵御捕獵者，尤其是無法逃跑的植物和低等生物只能靠化學(xué)防御生存。也有其它功能如吸引同伴、威脅競爭對手等。所以天然產(chǎn)物經(jīng)過數(shù)億年的物競天擇通常與蛋白或其它生物大分子有合適的結(jié)合能力。這與現(xiàn)在來自老項(xiàng)目或組合化學(xué)的篩選化合物庫有重要區(qū)別。前者受傳統(tǒng)項(xiàng)目性質(zhì)的限制，后者往往包括一些容易合成、但生物功能未知的化合物。

但是這個(gè)計(jì)劃叫做化學(xué)登月計(jì)劃也是有原因的。登月計(jì)劃通常只用顛覆性技術(shù)解決一個(gè)重大科學(xué)問題，成功率根據(jù)定義應(yīng)該很低（a moonshot is longer than a longshot）。天然產(chǎn)物到底有多少沒人知道，不知這75%的數(shù)字是怎么估算的。1400個(gè)中間體要想合成75%的可能天然產(chǎn)物必然涉及很多復(fù)雜環(huán)境下的化學(xué)鍵建造，這并非一件容易的事情。事實(shí)上直到最近天然產(chǎn)物合成一直是一個(gè)定義化學(xué)最先進(jìn)技術(shù)、考驗(yàn)化學(xué)家創(chuàng)造力的一項(xiàng)科學(xué)活動。Burke兩年前的合成機(jī)器人只操作Suzuki反應(yīng)，這是最可靠的化學(xué)反應(yīng)之一。很多化學(xué)鍵的形成即使最優(yōu)秀的化學(xué)家也沒有把握，機(jī)器人就更難以準(zhǔn)確判斷。當(dāng)然如果結(jié)構(gòu)復(fù)雜，構(gòu)效關(guān)系研究也更困難。比如Paratek的最新四環(huán)素只比10年前的老藥物少了個(gè)羰基，并非他們不想大改結(jié)構(gòu)而是化學(xué)修飾很難。

盡管存在諸多障礙，但是我們還是要為Burke教授的大膽設(shè)想點(diǎn)贊。化學(xué)多年來被認(rèn)為是成熟學(xué)科，天然產(chǎn)物合成已經(jīng)萎縮到目不忍睹的程度。這個(gè)領(lǐng)域需要設(shè)立一個(gè)難以達(dá)到的目標(biāo)來激勵、吸引年輕的人才。當(dāng)然如果這個(gè)計(jì)劃即使只實(shí)現(xiàn)一部分也會大大擴(kuò)展活性化學(xué)空間，所以對制藥界和化學(xué)生物學(xué)的意義是重大的。

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