理性藥物設計40年與葛蘭素重磅藥物計劃

2017年4月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

images

【新聞事件】：今天著名博主Bruce Booth發(fā)表長文討論計算機輔助藥物設計（CADD）過去40年在新藥開發(fā)中的作用，得出結論說CADD和其它技術一樣只是發(fā)現(xiàn)藥物的一個輔助工具。現(xiàn)在我們離通過計算機模擬找到臨床上安全有效藥物還有很長距離。最后說不僅軟件沒有吃掉生物，而且生物的復雜性令所有生物技術都顯得蚍蜉撼大樹。剛剛上任的葛蘭素CEO今天宣布以后將采用寧缺毋濫的原則，寧可少上市也要上市有影響的重磅藥物，即江湖上失傳的pick the winners策略。這在思路上與Booth相反。

【藥源解析】：葛蘭素前任CEO Witty爵士主張薄利多銷，所以葛蘭素過去幾年在傳統(tǒng)重磅藥物的開發(fā)上投入巨大，但遺憾的是收獲甚微。幾個超大臨床試驗如darapladib的兩個大型三期、MAGE-3、lapatinib的創(chuàng)紀錄乳腺癌試驗ALTTO、COPD藥物Breo的outcome實驗、P38抑制劑Losmapimod的三期等都是傷筋動骨的失敗。如果新的CEO要求尋找更大、更有影響的藥物，失敗率可想而知。業(yè)界人士對此策略表示擔憂。前輝瑞研發(fā)總監(jiān)說這種pick the winners幾乎沒有可能。一位阿斯列康前高管也說葛蘭素將面臨困難，但是一些小生物技術公司可能因為被高價收購而獲益。

Booth的長文則指出原來業(yè)界認為的神農(nóng)不必嘗百草、人工智能直接設計臨床安全有效藥物的設想十分幼稚。CADD的過度兜售也令這個如果使用合理確實有一定價值的工具顯得有點夸夸其談。現(xiàn)在雖然CADD可以在一定程度上預測活性、選擇性、代謝穩(wěn)定性等一系列重要性質(zhì)，但是隨著合成技術的改善、藥物中間體的大規(guī)模商業(yè)化、大量高通量體外測試的出現(xiàn)，合成、測試類似物的速度和40年比已經(jīng)有了翻天覆地的變化。40年前CADD剛出現(xiàn)的時候你好比是只有一顆子彈的阻擊手，所以往哪個目標打要慎重再慎重，CADD在這種情況下確實十分關鍵。但現(xiàn)在化學家都差不多是機槍手，子彈有的是，CADD的作用就沒以前那么大了。CADD雖然可以幫助計算類似物的優(yōu)先次序，但任何算法都有假陰性。如果合成、測試障礙不大還不如直接做出來測一下。

計算機難以短期內(nèi)代替科學家、科學家短期內(nèi)難以根據(jù)早期數(shù)據(jù)挑選重磅藥物的原因是一個，那就是人體生物過程太復雜。你計算了結晶狀態(tài)下的結合能，但蛋白在體內(nèi)不一定是X-ray測到的構象。你即使能模擬溶劑效應，但生物體內(nèi)蛋白結合腔的溶劑性質(zhì)不一定和體液一樣。結合能也不一定能轉化成生物活性因為生物體內(nèi)還有正負反饋的調(diào)節(jié)。同樣顛覆性藥物多是可遇不可求，未曾當過丑小鴨的白天鵝和黑天鵝一樣少見。現(xiàn)在如日中天的PD-1抗體在臨床前動物模型療效輕微，當年的DPP4抑制劑、5HT再吸收抑制劑也在當時的動物模型療效很差。而質(zhì)子泵抑制劑、他汀都是在動物模型顯示相當毒性的情況下進入臨床的。

今天的新藥研發(fā)技術和40年比有了飛躍性進步，對藥物的早期評價也比40年前詳細準確很多。遺憾的是這些進步在復雜的人體生物過程面前還是杯水車薪。Booth的那句話“biology consumes everything”的確是對現(xiàn)在新藥技術狀況的一個客觀評價。