新藥研發(fā)簡(jiǎn)介（九）：運(yùn)氣在藥物研發(fā)中的作用

2012年11月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),推薦技術(shù),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

很少有人愿意把成功歸功于運(yùn)氣，但運(yùn)氣的確在藥物研發(fā)中起到很重要的作用，有時(shí)甚至是決定性作用。歷史上成功的藥物我估計(jì)80%的情況運(yùn)氣起了關(guān)鍵作用。從弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)青霉素，到Leo Sternbach清理實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了最大一類精神類藥物，benzodiazapine（這兩個(gè)藥的衍生藥物估計(jì)能占整個(gè)藥物總數(shù)的10-20%）, 到Cade為了增加尿酸溶解度發(fā)現(xiàn)了鋰鹽的抗抑郁療效，到4-辛酸作為溶劑而發(fā)現(xiàn)其抗癲癇療效。真正理性設(shè)計(jì)的藥物所占比例真是不大。

除了上面提到的眾所周知，大家都承認(rèn)的例子，還有很多新藥的發(fā)現(xiàn)依賴更深層的，不是很明顯的運(yùn)氣。今天和大家聊聊這些故事。

18世紀(jì)有機(jī)化學(xué)還在嬰兒期，只有分子式能準(zhǔn)確測(cè)定，很多天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)根本無法測(cè)定。當(dāng)時(shí)奎寧已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)有抗瘧作用。18歲的Perkin一算兩個(gè)分子的稀丙基對(duì)甲級(jí)苯胺氧化縮合正好是奎寧的分子式。現(xiàn)在學(xué)過有機(jī)化學(xué)的人都知道這根本不可能成功。Perkin做了這個(gè)反應(yīng)，當(dāng)然沒得到奎寧，但得到了一個(gè)紫色燃料。這個(gè)發(fā)現(xiàn)開始了現(xiàn)代染料工業(yè)，后來的幾十年很多種染料被合成出來，其中包括磺胺類染料。20世紀(jì)初當(dāng)人們尋找第一代抗生素時(shí)，這個(gè)在尋找抗瘧（微生物疾病）藥物失敗中的副產(chǎn)物的衍生物成為了現(xiàn)代藥物的鼻祖。時(shí)也，命也！

COX2抑制劑在90年代末到本世紀(jì)初曾是一類很大的藥物，后來由于Vioxx事件這類藥物已經(jīng)被嚴(yán)重邊緣化了，但這類藥物的發(fā)現(xiàn)還是有些經(jīng)驗(yàn)值得借鑒的。70年代前列腺素是整個(gè)制藥工業(yè)最關(guān)心的一個(gè)靶點(diǎn)之一，主要為了找到止痛藥和血管舒張劑。這個(gè)大規(guī)模的努力基本都失敗了，沒做出什么重要的藥物。但1971年Vane發(fā)現(xiàn)阿司匹林是通過抑制前列腺素合成的一個(gè)酶叫COX而起作用。后來有人發(fā)現(xiàn)COX有兩個(gè)亞型，其中COX1和阿司匹林的胃腸出血有關(guān)，而COX2和其止痛有關(guān)。尋找選擇性COX2抑制劑成為解決阿司匹林副作用的一個(gè)誘人策略。阿司匹林類似物是歷史上最大的一類藥物（非甾體抗炎藥物），在前列腺素和COX2的研究之前，已有很多公司尋找各種各樣的非甾體抗炎藥物。其中杜邦的一個(gè)藥物就是對(duì)COX2選擇性很高的，但當(dāng)時(shí)并不知道這個(gè)性質(zhì)。發(fā)現(xiàn)COX2后，這個(gè)藥成了COX2抑制劑的原形，后來的Vioxx和Celebrex和它都很類似。COX2抑制劑的出現(xiàn)依賴兩個(gè)不相干的事件，70年代對(duì)前列腺素的大規(guī)模基礎(chǔ)研究和對(duì)非甾體抗炎藥物的商業(yè)me-too。

再說說我最愛講的故事，利普陀。Park-Davis做它的時(shí)候根本不知這個(gè)藥能賣多少，決定開發(fā)它的時(shí)候也只估計(jì)最樂觀的情況峰值年銷售會(huì)有8億。但是他們沒考慮他們?cè)谙敕ㄌ岣逷aal-Knorr反應(yīng)收率的時(shí)候Merck正在大規(guī)模地宣傳LDL的危害，等利普陀上市時(shí)整個(gè)社會(huì)對(duì)LDL的認(rèn)同已和80年代中期有天壤之別。

科學(xué)家有個(gè)本能，就是習(xí)慣把所有事情都放在一個(gè)邏輯框架中，尤其是在公開發(fā)表的文章或科學(xué)報(bào)告中，如果承認(rèn)運(yùn)氣是主要因素似乎貶低了科學(xué)家的能力。但實(shí)際情況是我們很多重要發(fā)現(xiàn)是依賴大大小的偶然因素。承認(rèn)這一點(diǎn)并不代表科學(xué)家很愚蠢，只是說明我們要解決的問題有多復(fù)雜。

這些歷史事件提醒我們?cè)趯ふ倚滤帟r(shí)要謙虛，我們的知識(shí)和要解決的問題的復(fù)雜程度比是微不足道的，我們需要運(yùn)氣的幫助。最后引用現(xiàn)在北美熱播的電影《Hunger Games》的一句臺(tái)詞：May odds be ever in your favor。祝所有尋找新藥的朋友好運(yùn)。

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