賽道驚險、賽車粗糙：Axi Cel遭遇車禍

2017年5月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天CAR-T領(lǐng)跑企業(yè)Kite宣布其CAR-T療法Axicabtagene ciloleucel（簡稱Axi Cel，曾用名KTE-C19）上個月在臨床試驗中造成一位患者因腦水腫死亡，但FDA并未叫停該藥的臨床試驗。這是一名進展迅速的非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）患者，入組時已經(jīng)病情非常嚴(yán)重，處于高炎癥狀態(tài)。Kite說Axi Cel無安全隱患，在200左右使用這個藥物的臨床試驗參與者中只有2%死亡率、只有這一例腦水腫死亡。但投資者立即與去年Juno的JCAR015事件聯(lián)系起來，Kite股票下滑13%，Juno陪綁下滑6%。

?【藥源解析】：Axi Cel是CAR-T賽事的領(lǐng)跑者，有望今年成為首個上市的CAR-T療法。緊隨其后的是諾華的CTL019和Juno的JCAR014。目前為止CTL019安全性最好，尚未出現(xiàn)腦水腫死亡事件，而JCAR015腦水腫事件最頻繁。原來認(rèn)為預(yù)處理用的化療藥物氟達(dá)拉濱是元兇，但停用這個藥物后仍有兩名患者死于腦水腫。后來有理論認(rèn)為ALL病人（JCAR15適應(yīng)癥）更容易得腦水腫，但今天這個事件也推翻了這個假說。現(xiàn)在有人認(rèn)為是JCAR015和Axi Cel使用的共激CD28接合區(qū)是誘因（CTL019用的是4-1BB），但因人數(shù)太少這個假說也無法確證。

CAR-T在~80%已經(jīng)沒有生存希望的血液腫瘤患者產(chǎn)生了起死回生的療效，但是即使對于晚期腫瘤死亡也是非常嚴(yán)重的事件，“First do no harm”是醫(yī)藥的前提。雖然患者不用CAR-T也難逃一死，但是比腫瘤更快殺死病人是任何療法必須避免的副作用。CAR-T最常見的副作用是細(xì)胞因子風(fēng)暴，但在頂級醫(yī)療中心現(xiàn)在已經(jīng)控制的不錯。腦水腫因機理未知所以如同躲在暗處的殺手，所以令人更加擔(dān)心。

CAR-T無疑是個顛覆性技術(shù)進步，CAR-T技術(shù)也無疑會進一步改善、包括安全性的改善。但是現(xiàn)在已有其它技術(shù)顯示類似療效，如雙特異抗體也在NHL產(chǎn)生~70%應(yīng)答，而這類藥物可控性和安全性目前要看要比CAR-T略好。PD-1抗體雖然安全性更好、也已被批準(zhǔn)用于cHL，但對NHL應(yīng)答率不高（應(yīng)答率不高是PD-1在所有腫瘤的主要弱點）。現(xiàn)在有PD-1與化療和靶向療法的組合療法在臨床研究中，有望改進應(yīng)答率。

CAR-T可以說是現(xiàn)在制藥業(yè)最頂級的賽事，賽道驚險、賽車性能還有諸多需要改進的地方。但是如上所述即使這樣的競爭勝者也未必獲得足夠商業(yè)回報，因為如果更安全、更便宜的競爭療法（現(xiàn)在看可能性很大）出現(xiàn)CAR-T將面臨尷尬境地。與另一個主要免疫療法PD-1藥物比較CAR-T應(yīng)答率更高，但適用范圍很窄。CAR-T如果將來能在實體瘤產(chǎn)生即使和PD-1藥物類似的應(yīng)答率（~20%）也會有很大市場。所以現(xiàn)在基于CD19的CAR-T即使本身市場很小，也可能為未來的實體瘤奠定技術(shù)基礎(chǔ)。