賽諾菲牽手Exscientia開發(fā)雙特異小分子藥物

2017年5月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),糖尿病減肥,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天賽諾菲宣布將出資2.5億歐元與Exscientia合作開發(fā)雙特異小分子糖尿病藥物。Exscientia將設(shè)計(jì)與糖尿病、NASH、減肥等代謝病相關(guān)的所謂雙特異小分子藥物，賽諾菲將不僅在化合物合成上寄予支持，還全部負(fù)責(zé)臨床前和臨床開發(fā)。現(xiàn)在雙方選擇了45個(gè)代謝病靶點(diǎn)，約1000種雙靶點(diǎn)組合。Exscientia號(hào)稱有技術(shù)可以篩除無法成藥分子，目標(biāo)是設(shè)計(jì)分子量小于500的雙靶點(diǎn)藥物。在此之前Exscientia曾與大日本住友合作開發(fā)中樞雙特異藥物，現(xiàn)在還與Evotac合作開發(fā)免疫療法藥物。

【藥源解析】：他們所說的雙特異小分子藥物與通常說的雙特異抗體有本質(zhì)區(qū)別。雙特異抗體不僅與兩個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合，還在空間上把兩個(gè)靶點(diǎn)拉到一起。而Exscientia的雙特異小分子藥物只是一個(gè)分子分別與兩個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合并調(diào)控其功能，類似既能開啤酒又能開紅酒的多功能開瓶器。這是一個(gè)很老的概念，以前一般叫做多靶點(diǎn)藥物。這個(gè)理念有幾個(gè)根據(jù)。一是很多疾病僅抑制一個(gè)靶點(diǎn)效果有限、需要組合療法治療，比如大家熟知的合成致死概念。二是很多老藥本身和多個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合、尤其是中樞藥物，而后來設(shè)計(jì)的選擇性更好藥物反而療效欠佳。三是很多靶點(diǎn)有替代靶點(diǎn)，必須同時(shí)抑制該靶點(diǎn)和其代替靶點(diǎn)才能徹底阻斷其功能。

理性多靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)存在很多年，但成功的例子有限。我只能想到HER2/EGFR雙抑制劑Lapatinib和CLL藥物Bendamustine，主要障礙是分子太大、藥代性質(zhì)差。要一個(gè)分子同時(shí)與兩個(gè)蛋白結(jié)合顯然與這兩個(gè)蛋白的相似程度有關(guān)。設(shè)計(jì)D2/D3雙特異配體非常容易，可能找到只與D2結(jié)合沒有D3活性的分子是更大的技術(shù)障礙。但設(shè)計(jì)DPP4/SGLT2雙抑制劑則不是一個(gè)容易的事情。因?yàn)槎€(gè)蛋白結(jié)合腔幾乎沒有類似之處，雙特異配體基本就得是兩個(gè)配體的偶聯(lián)物，分子量和其它理化性質(zhì)將非常差。

從公布的信息看他們并非想使用新靶點(diǎn)，而是利用已知成藥靶點(diǎn)。現(xiàn)在糖尿病患者通常需要服用多種藥物，所以這個(gè)策略的一個(gè)目的是減少藥片數(shù)量。但是目前的支付環(huán)境對(duì)這種創(chuàng)新的接納程度有限。現(xiàn)在很多糖尿病藥物已經(jīng)專利過期，多吃一種藥雖然麻煩點(diǎn)但價(jià)格會(huì)便宜很多。當(dāng)然另一個(gè)方向是尋找新的協(xié)同組合，但這方面雙特異配體和固定組分復(fù)方比較優(yōu)勢(shì)有限。后者可以根據(jù)患者耐受情況調(diào)節(jié)比例而雙特異配體的比例是恒定的1：1。另外尋找已知藥物有協(xié)同效應(yīng)的組合本身也并非易事。以前有個(gè)專門干這個(gè)工作的公司叫做CombinatoRx，后來幾經(jīng)到手現(xiàn)在已被做仿制藥的Epirus收購(gòu)。

Exscientia的CEO Andrew Hopkins是新藥研發(fā)領(lǐng)域較有影響的人物，曾經(jīng)提出配體效率、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等新概念。他也是最早參與整理現(xiàn)有成藥靶點(diǎn)的科學(xué)家之一，當(dāng)然也提出過理性設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥物的理念。但是這個(gè)雙特異小分子藥物策略實(shí)在阻力有余、回報(bào)不足。賽諾菲花2.5億參與這個(gè)活動(dòng)說明糖尿病真是沒有優(yōu)質(zhì)新項(xiàng)目了。