Tecentriq三期臨床失敗，PD-1競(jìng)爭(zhēng)仍在戰(zhàn)國(guó)時(shí)代

2017年5月11日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天羅氏宣布其PD-L1抗體Tecentriq（通用名atezolizumab）在一個(gè)叫做IMvigor211的膀胱癌三期臨床失敗。這個(gè)三期臨床比較Tecentriq與化療標(biāo)準(zhǔn)療法作為二線療法對(duì)晚期膀胱癌患者總生存期的影響，結(jié)果兩組病人沒(méi)有顯著區(qū)分。Tecentriq此前因?yàn)樵谝粋€(gè)二期臨床顯示較高應(yīng)答率被加速批準(zhǔn)用于膀胱癌的一線和二線用藥。這是PD-1藥物在二線未能擊敗化療的少數(shù)例外。因?yàn)榘螂装┦莻€(gè)較小適應(yīng)癥，預(yù)測(cè)只占Tecentriq銷售的20%以下，今天羅氏股票只下降2%。其它PD-1企業(yè)股票波動(dòng)也較小，沒(méi)有出現(xiàn)Checkmate026那種一家點(diǎn)炮、三家收錢的情況。

【藥源解析】：現(xiàn)在上市的五個(gè)PD-1藥物中四個(gè)已有二線膀胱癌這個(gè)適應(yīng)癥，輝瑞的Bavencio昨天剛剛被批準(zhǔn)用于膀胱癌。只有默沙東的Keytruda尚無(wú)膀胱癌標(biāo)簽，但PDUFA日期是下個(gè)月，隨時(shí)可能獲得此適應(yīng)癥。有趣的是只有Keytruda在Keynote045試驗(yàn)中顯示比化療延長(zhǎng)膀胱癌患者生存期，其它藥物只有應(yīng)答率但尚無(wú)OS數(shù)據(jù)。

IMvigor211失敗的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是該試驗(yàn)是否允許化療組病人進(jìn)展后交叉使用Tecentriq，但這個(gè)信息現(xiàn)在尚未公開(kāi)。羅氏公布的消息說(shuō)IMvigor211的應(yīng)答率和安全性都與二期數(shù)據(jù)類似，但是化療組生存期超過(guò)歷史水平。據(jù)此信息估計(jì)這個(gè)試驗(yàn)很可能是允許了交叉用藥。而Keynote045沒(méi)有允許交叉用藥，這可能是Keytruda擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法的關(guān)鍵因素。當(dāng)然也可能IMvigor211試驗(yàn)PD-L1高表達(dá)患者偏少，甚至可能PD-L1確實(shí)沒(méi)有PD-1抗體有效，但現(xiàn)在尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)得出任何結(jié)論。

按照加速審批規(guī)則如果藥物根據(jù)代替終點(diǎn)上市但在后來(lái)的三期臨床未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法則可能被撤市，但這個(gè)決定需要在全部數(shù)據(jù)分析結(jié)束之后才能做出。Tecentriq因?yàn)檫€有膀胱癌一線標(biāo)簽所以不可能被撤市，但去掉二線標(biāo)簽是可能的。以前一個(gè)著名的例子是Avastin的三陰性乳腺癌標(biāo)簽被撤銷。如果IMvigor211試驗(yàn)沒(méi)有交叉用藥，那么因?yàn)闆](méi)有延長(zhǎng)OS二線標(biāo)簽被撤銷可能較大。但如果該試驗(yàn)有大量交叉用藥患者，那么可能說(shuō)明Tecentriq即使滯后使用依然可以延長(zhǎng)患者生存期，情況就復(fù)雜了。如果這種情況屬實(shí)，如何批準(zhǔn)復(fù)方組合也變得復(fù)雜。因?yàn)榧词箯?fù)方組合擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法并不能說(shuō)明復(fù)方比先用標(biāo)準(zhǔn)療法再用PD-1更好，而復(fù)方的價(jià)格和毒性都是實(shí)際問(wèn)題。另外新FDA局長(zhǎng)即將上任，此人支持使用代替終點(diǎn)上市新藥，也是一個(gè)變數(shù)。

PD-1藥物在多種腫瘤的二線治療比化療顯著延長(zhǎng)生存期，這是繼Opdivo腦瘤試驗(yàn)Checkmate143之后第二個(gè)未能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法的PD-1臨床試驗(yàn)。這個(gè)試驗(yàn)也是Keytruda繼肺癌一線擊敗Opdivo后第二次擊敗同類PD-1競(jìng)爭(zhēng)藥物，似乎顯示Keytruda有滅四國(guó)而一統(tǒng)天下之勢(shì)。但是晚期腫瘤十分復(fù)雜，如何使用PD-1現(xiàn)在還處于探索階段。今天這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果令很多人大跌眼鏡，說(shuō)明我們對(duì)預(yù)測(cè)PD-1單方藥物療效尚不十分把握，加上其它組分的復(fù)方將更難以預(yù)測(cè)。所以PD-1的競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)在還處在戰(zhàn)國(guó)時(shí)代，暫時(shí)落后的選手在復(fù)方競(jìng)爭(zhēng)中翻盤(pán)是完全有可能的。