Keytruda/化療組合批準(zhǔn)用于肺癌一線：普天之下莫非王土？

2017年5月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天FDA批準(zhǔn)了默沙東PD-1抗體Keytruda與禮來(lái)化療藥物培美曲塞（商品名力比泰）用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療。在此之前Keytruda已經(jīng)獲得單方一線NSCLC的標(biāo)簽，但只能用于PD-L1表達(dá)超過(guò)50%患者。今天這個(gè)批準(zhǔn)沒(méi)有PD-L1限制，所以擴(kuò)大了使用人群，也進(jìn)一步確立了Keytruda在肺癌這個(gè)最重要腫瘤市場(chǎng)的領(lǐng)先地位。今天甚至有人說(shuō)“Immuno-oncology is Merck&Co’s world，everyone else just lives in it”。似乎Keytruda已經(jīng)一統(tǒng)PD-1天下。

【藥源解析】：這個(gè)批準(zhǔn)雖然沒(méi)有PD-L1水平限制，但限于非鱗癌，ALK、EGFR變異患者也不在適用范圍。事實(shí)上只有約25%患者可以使用力比泰，所以盡管Keytruda市場(chǎng)有所擴(kuò)大，但并沒(méi)有從25%（PD-L1>50%）升到100%。雖然昨天股市收盤后默沙東因此消息一度上揚(yáng)4%，但今天僅以不到1%上揚(yáng)收盤，而主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手施貴寶股票紋絲沒(méi)動(dòng)。

昨天這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做Keynote021的二期臨床結(jié)果。今年一月默沙東以KN021數(shù)據(jù)申請(qǐng)AA上市時(shí)令很多人頗為驚訝，因?yàn)檫@個(gè)組合的三期臨床Keynote189今年就會(huì)結(jié)束，所以很多人以為FDA會(huì)等那個(gè)數(shù)據(jù)出來(lái)才會(huì)行動(dòng)。在KN021試驗(yàn)中Keytruda/力比泰組合顯示55%應(yīng)答率，而力比泰自己只有29%。所以這是按照FDA加速審批規(guī)定有條件上市，這個(gè)組合需要在三期臨床KN189中顯示比標(biāo)準(zhǔn)療法能延長(zhǎng)OS才能避免被撤市。但昨天羅氏Tecentriq的事件表明高應(yīng)答率并非一定會(huì)轉(zhuǎn)化成OS優(yōu)勢(shì)。

KN021允許化療組病人進(jìn)展后可以交叉使用Keytruda，KN189應(yīng)該是同樣設(shè)計(jì)，這令OS優(yōu)勢(shì)更難以達(dá)到。除非先使用化療令患者對(duì)Keytruda耐受性下降或敏感性下降、或推遲使用Keytruda延誤了治療時(shí)機(jī)，交叉使用Keytruda可能會(huì)顯著縮小兩組OS區(qū)分。畢竟Keytruda已經(jīng)在化療進(jìn)展肺癌患者顯示生存優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在也沒(méi)有可靠證據(jù)表明PD-1與化療有協(xié)同作用（55%應(yīng)答率基本是CM026中Opdivo的25%與力比泰29%應(yīng)答率的疊加，當(dāng)然會(huì)有患者對(duì)二者都敏感）。當(dāng)然在一線高表達(dá)PD-L1患者的KN024試驗(yàn)中雖然允許交叉用藥Keytruda仍然顯示了OS優(yōu)勢(shì)。

這個(gè)試驗(yàn)無(wú)疑鞏固了默沙東在這個(gè)目前競(jìng)爭(zhēng)最激烈市場(chǎng)的領(lǐng)先地位，據(jù)估計(jì)今年Keytruda銷售將達(dá)到近30億美元。但是如我們昨天所講，PD-1市場(chǎng)仍有很多變數(shù)。很多批準(zhǔn)適應(yīng)癥是加速審批，都面臨昨天Tecentriq的風(fēng)險(xiǎn)。即使在肺癌也還有不確定因素會(huì)改變競(jìng)爭(zhēng)結(jié)局，雖然尚無(wú)其它PD-1藥物有一線肺癌標(biāo)簽。如果KN189未能顯示OS優(yōu)勢(shì)，那么在PD-L1低表達(dá)患者（75%患者）次序使用化療-PD-1藥物應(yīng)該是更合理的辦法，而二線Opdivo沒(méi)有PD-L1限制。即使KN189顯示OS優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在PD-1與其它IO藥物組合（最領(lǐng)先的是IDO抑制劑和CLTA4抗體）也可能出來(lái)攪局。著名分析師Tim Anderson今天說(shuō)“the reality in the future of lung cancer treatment remains fluid”。Keytruda登基稱王為時(shí)尚早。

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