Ionis藥物三期臨床達到一級終點，Alnylam股票上揚16%

2017年5月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

heartjnl-2011-January-97-1-75-F2.large

【新聞事件】：今天Ionis宣布其家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變（FAP）反譯核酸藥物 Inotersen（曾用名IONIS-TTRRx）在一個叫做NEURO-TTR 的三期臨床試驗中達到一級、二級終點。病人使用15個月Inotersen 比安慰劑顯著改善疾病指標mNIS+7和生活質量指標Norfolk QoL-DN。但是該試驗發(fā)生三例嚴重血小板減少癥，其中一人因腦出血死亡。另有5人因腎病和血小板減少癥終止試驗。盡管該試驗達到所有療效終點，但因安全隱患Ionis股票今天下滑7%，而競爭對手Alnylam股票卻上揚16%。

【藥源解析】：FAP 是一種罕見遺傳疾病，但發(fā)病較晚，通常成年以后才發(fā)病。但這個病不僅嚴重影響生活質量，而且也致死性很高。Transthyretin（TTR，一種轉運蛋白）淀粉樣變性是FAP的一種，NEURO-TTR就是針對這個人群。TTR變異導致三級結構折疊出錯引起變性蛋白在組織的蓄積（個別情況天然TTR也會蓄積）。TTR主要在肝臟合成，所以現(xiàn)在主要治療手段是肝移植。但是肝移植手術也有風險，有10%死亡率。另外患者需要終生服用免疫抑制藥物也有毒副作用。

這個項目本來是Ionis和葛蘭素合作開發(fā)，但去年這個時候就發(fā)現(xiàn)了NEURO-TTR試驗有五例血小板減少癥，結果葛蘭素退出，當天Ionis股票被腰斬。Ionis產(chǎn)品線中最重要的產(chǎn)品、ApoC3反譯核酸藥物Volanesorsen也在臨床中發(fā)現(xiàn)血小板減少癥，所以Ionis的平臺受到一定程度質疑。血小板減少癥一般認為是反譯核酸誘發(fā)的免疫反應造成。內源性核酸在血液中很不穩(wěn)定，半衰期很短。而作為藥物的反譯核酸需要有較長半衰期，所以存在時間長于內源性核酸。為了增加穩(wěn)定性反譯核酸需要一些化學修飾，和天然核酸有所不同。這兩個因素可能增加了免疫原性。

但是競爭對手的類似藥物Patisiran并未發(fā)現(xiàn)血小板減少癥，而這個藥物的三期臨床今年也會結束。投資者認為Inotersen和Patisiran直接競爭會處于劣勢，所以有了今天的此消彼長。據(jù)Ionis說NEURO-TTR之前并未發(fā)現(xiàn)此類副作用，去年發(fā)現(xiàn)這個副作用后臨床試驗嚴密監(jiān)測血小板后沒有發(fā)生嚴重不良反應。血小板減少癥本來應該很容易監(jiān)測，但上周一個參與Inotersen另一個臨床試驗的醫(yī)療中心被FDA抓住沒有按規(guī)定監(jiān)測血小板，令投資者質疑連嚴格的臨床試驗都不能保證即使監(jiān)測血小板，到了真實世界豈不更沒譜了？但也有醫(yī)生說監(jiān)測血小板不是很大負擔，使用其它藥物如抗凝藥也得經(jīng)常監(jiān)測血小板，所以障礙并不大。

Inotersen是肌肉注射，不需到醫(yī)院靜脈滴注，也不需要使用高劑量激素。Inotersen療效也不錯，絕大多數(shù)80%完成臨床試驗的病人臨床試驗結束后選擇繼續(xù)接受治療。Inotersen顯然比肝移植要有不少優(yōu)勢，但隨著藥價的不斷攀升，支付部門也越來越嚴格。比標準療法更有優(yōu)勢但如果馬上有更好的同類藥物上市你的市場也將受到擠壓。Patisiran是脂質體納米遞送，按理說免疫原性更強，據(jù)說Patisiran之后Alnylam將放棄這個遞送平臺。這兩個RNA藥物的最后勝負要等Patisiran三期公布才能真正見分曉。