老藥第二春：百健1.2億收購注射格列本脲

2017年5月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天百健宣布將以1.2億美元首付加里程金和銷售提成收購了Remedy的注射用格列本脲（CIRARA）。雖然CIRARA此前在一個二期臨床失敗，但現(xiàn)在正在進行一個大范圍腦梗塞（LHI）的三期臨床。LHI是中風的一個亞型，占中風發(fā)病總數(shù)的15%，但致死率高達40-80%。

【藥源解析】：中風是一個極其嚴重的急性疾病，致死、致殘率均很高。中風發(fā)病率也相當高，美國每年有80萬例中風。雖然很多降壓、降脂、抗凝藥可以預防中風，但治療性藥物現(xiàn)在只有用于缺血性中風的蛋白酶tPA，因只能在發(fā)病6小時內使用所以只有20%患者使用。出血性中風尚無批準急救藥物。所以中風是個極大的未滿足醫(yī)療需求。

但是和機理清楚的遺傳病甚至多數(shù)腫瘤不同，我們對中風的發(fā)病機理現(xiàn)在了解有限，尤其是分子機理。人體基因學可以找到中風預防靶點，但難以找到治療靶點，因為即使這樣靶點真存在也不能與臨床表現(xiàn)聯(lián)系起來。而中風的動物模型十分不可靠，所以常見的基因敲除技術也難有用武之地。中風藥物開發(fā)在很多方面與另一個嚴重急性疾病敗血癥類似，所以十年前有一段時間曾有上千中風試驗連續(xù)失敗的記錄。

受這些因素限制，中風藥物開發(fā)注定效率不會太高，短時間內用PSCK9模式發(fā)現(xiàn)中風藥物還不現(xiàn)實。所以挖掘有長時間臨床使用經驗的老藥成了效率最高的研發(fā)途徑。因為糖尿病是中風的風險因素之一，所以降糖藥和中風的關系比較顯眼。格列本脲是60年代合成的降糖藥，后來成為美國使用最廣的糖尿病藥物之一，所以有大量的臨床觀察數(shù)據(jù)。一些回顧性研究顯示中風后使用格列本脲預后較好，令這個老藥成為一個線索藥物。

磺酰脲類藥物是通過整體動物發(fā)現(xiàn)，后來一些基礎研究發(fā)現(xiàn)這些藥物與一些離子通道的調控部分結合關閉這項些通道，這些調控蛋白因藥物命名為磺酰脲受體（Sur）。Sur1在中風后幾小時表達升高，說明與中風有一定關系。樂觀的人可能認為Sur1升高是一切災難的開始，悲觀的人認為Sur1升高可能是為了緩解造成中風的病理襲擊。所以抑制Sur1后果難料，但是百健準備把中風作為一個主要戰(zhàn)略方向，其MS藥物Tysabri也有中風試驗在進行中。

這個發(fā)現(xiàn)模式可以算作老藥新用（reposition）的一類，但是通常reposition如NIH的NCATS項目的臨床前評價相對可靠。這個策略可以算作極端reposition，最近另一個有名的例子是麻醉藥氯胺酮的抗抑郁開發(fā)。該策略臨床上依賴伴隨并發(fā)癥的存在（如糖尿病與中風），在分子水平依賴網絡藥理學（即某個蛋白節(jié)點可能調控多個生物途徑），純粹是靠天吃飯，是個不是辦法的辦法。

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