腫瘤干細(xì)胞抑制劑顯示早期療效，化學(xué)結(jié)構(gòu)令人擔(dān)憂

2017年5月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天大日本住友旗下Boston Biomedical宣布將在今年的ASCO年會(huì)上公布11個(gè)有關(guān)他們兩個(gè)腫瘤干細(xì)胞抑制劑napabucasin和amcasertib的早期臨床結(jié)果。據(jù)稱這兩個(gè)藥物與化療聯(lián)用在早期臨床試驗(yàn)中可以以較高比例控制包括肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等當(dāng)今最主要的惡性腫瘤。Napabucasin號(hào)稱是Stat3抑制劑，晚期胰腺癌、結(jié)直腸癌的三期臨床已經(jīng)開(kāi)始。Boston Biomedical在2012年被大日本住友以2億美元首付、總值26億美元收購(gòu)。

【藥源解析】：腫瘤干細(xì)胞和腫瘤組織細(xì)胞不同。這些細(xì)胞自身分化較慢，但對(duì)很多物理化學(xué)損傷（如放療和化療）耐受。據(jù)說(shuō)化療和放療還能促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞的增殖。一個(gè)假說(shuō)認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程中都有重要作用，但到底什么是腫瘤干細(xì)胞現(xiàn)在尚無(wú)準(zhǔn)確定義。腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤治療復(fù)發(fā)的根源，因?yàn)榧词苟鄶?shù)腫瘤細(xì)胞被殺死，只要腫瘤干細(xì)胞還在，根據(jù)定義這些干細(xì)胞可以分化成腫瘤細(xì)胞。

根據(jù)腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)抑制腫瘤細(xì)胞stemness的化合物只是切斷了腫瘤細(xì)胞的供應(yīng)源頭，所以單方使用即使有生存優(yōu)勢(shì)不會(huì)有明顯的應(yīng)答，所以一二期臨床難以看出療效。兩年前napabucasin單方在一個(gè)結(jié)直腸癌三期臨床失敗，令大日本住友股票下滑20%。干細(xì)胞抑制劑需要與其它療法聯(lián)合使用才能斬草除根，本屆ASCO年會(huì)公布的都是組合療法數(shù)據(jù)。

有研究顯示這些類似超人的腫瘤干細(xì)胞只需有限信號(hào)通路異常即可形成，Boston Biomedical的策略就是抑制這些信號(hào)通路的主要節(jié)點(diǎn)如Stat3。Stat3是腫瘤干細(xì)胞的主要成員，但對(duì)正常血液干細(xì)胞作用不十分重要，為治療提供了一個(gè)安全窗口。Stat3是個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，自身二聚后和DNA結(jié)合誘發(fā)轉(zhuǎn)錄。所以有多種策略可以抑制其功能，如抑制其磷酸化激活、聚合、與DNA結(jié)合等，但哪個(gè)策略都難以選擇性有效抑制Stat3功能。

臨床前研究顯示napabucasin和amcasertib不僅可以殺死腫瘤干細(xì)胞，也可以殺死腫瘤組織細(xì)胞，而常有的化療藥物無(wú)法殺死腫瘤干細(xì)胞。這雖然說(shuō)明napabucasin不同于一般化療藥物，但也說(shuō)明這個(gè)藥物不僅僅抑制stemness。Napabucasin和amcasertib的化學(xué)結(jié)構(gòu)會(huì)令很多藥物化學(xué)家到吸口涼氣，因?yàn)檫@兩個(gè)化合物都像是經(jīng)常在細(xì)胞水平顯示一定活性但很難繼續(xù)優(yōu)化的所謂PAINS。多數(shù)化學(xué)家看到這樣化合物會(huì)敬而遠(yuǎn)之，但時(shí)不常也有富馬酸二甲酯這樣的藥物打擊一下化學(xué)家的囂張氣焰。目前看到的數(shù)據(jù)napabucasin和amcasertib似乎有一定活性，但是這種機(jī)理模糊、水溶性、選擇性較差的藥物如同從外地臨時(shí)借調(diào)來(lái)的核心隊(duì)員，比賽結(jié)束前你總得提心吊膽。

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