Romo、Nera、Oza：各有各的不幸

2017年5月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天安進和合作者UCB公布了其骨質(zhì)疏松藥物romosozumab（Romo）一個叫做ARCH的三期臨床結(jié)果。雖然使用一年Romo、一年Fosamax比使用兩年Fosamax降低絕經(jīng)期婦女骨折頻率，達到試驗一級和二級終點，但Romo增加30%的心血管事件風險。受此影響，安進股票下滑2.2%，其主要競爭對手Radius上揚7%。今天FDA公開了做了三年過山車的Neratinib的評審文件，結(jié)果好于投資者預(yù)期。雖然FDA表達了對腹瀉副作用的擔心，但肯定了Nera的療效，Puma上揚40%。今天賽爾基因公布了其MS藥物ozanimod的第二個三期臨床試驗結(jié)果。雖然oza比標準療法顯著降低復(fù)發(fā)率，但沒有減緩疾病惡化速度。賽爾基因股票下滑1%。

?【藥源解析】：Romo中和一個叫做sclerostin信號蛋白的抗體，不僅抑制骨組織再吸收，而且加快骨組織形成。原來以為Sclerostin只有骨細胞分泌，但過去幾年發(fā)現(xiàn)心臟組織也對這個信號蛋白應(yīng)答，降低組織鈣化速度。這個靶點是通過基因?qū)W發(fā)現(xiàn)，sclerostin變異人群骨密度高于正常人，但因人群較小無法準確考察心血管效應(yīng)。雖然骨質(zhì)疏松是威脅老年人的常見病（30-40%婦女絕經(jīng)后會有骨質(zhì)疏松），但現(xiàn)在已有不少藥物，所以心血管這樣嚴重副作用是無法接受的。Romo撞線前摔倒令Radius的甲狀旁腺素相關(guān)蛋白類似物Tymlos成為短時間內(nèi)唯一的新藥。但這個藥物有動物致癌風險，療效也局限于脊柱。另外Tymlos需要每天注射，還要和即將專利過期的同類藥物Forteo競爭，日子也不好過。

最近的研究顯示sclerostin水平下降會增加透析患者心臟鈣化和死亡率，這可能是Romo毒性的來源之一。但此前Romo在一個7000多人的FRAME三期臨床試驗并未顯示這個副作用。但那個試驗對照是安慰劑，所以可能Romo無毒但Fosamax有心臟保護作用。不過因為Vioxx的經(jīng)歷這個說法需要大量數(shù)據(jù)才能令人信服，另外FRAME的心血管事件發(fā)生率也低于ARCH。這個事件也說明人體基因?qū)W這個最可靠的靶點發(fā)現(xiàn)方式也有缺陷。

Neratinib是Puma從輝瑞收購一個HER1/HER2雙抑制劑，與葛蘭素的Tykerb類似，但是不可逆抑制劑。三年前Nera在一個叫做ExteNet的臨床試驗中降低26%手術(shù)后復(fù)發(fā)風險，令其股票幾分鐘暴漲3倍。但隨著這個藥物嚴重腹瀉副作用逐漸被公開，其前景逐漸被看衰。尤其是今年羅氏HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta的Aphinity三期臨床試驗結(jié)果后，業(yè)界普遍認為Nera難以與Perjeta競爭。今天FDA的文件只是好于投資者預(yù)期，不一定說明周三專家組會支持Nera（雖然我認為機會很大，一是因為Perjeta還未批準用于維持療法，二是二者的人群也不完全一樣），更不能說明已經(jīng)逃脫Perjeta的威脅。

Ozanimod和最近梯瓦失敗的Laquinimod療效十分類似，但Laquinimod的CONCERTO試驗把疾病惡化作為一級終點，復(fù)發(fā)率作為二級終點，所以被認為是個失敗試驗。而Ozanimod的RADIANCE試驗則相反，所以被認為是成功。但是未能改善惡化速度令Ozanimod在現(xiàn)在擁擠的RRMS市場生存會有一定困難。

Romo的遭遇好比婚禮要開始了新郎說老家還有一房夫人，最為嚴重。雖然Nera遇到一個善解人意的婆家、Oza揚長避短地嫁入豪門，但這兩個藥物以后日子也不好過。現(xiàn)在的新藥研發(fā)仍然是一地雞毛。