FDA批準(zhǔn)首個(gè)針對基因缺陷泛組織腫瘤適應(yīng)癥

2017年5月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了默沙東的PD-1抗體Keytruda用于治療所有攜帶修補(bǔ)錯(cuò)配缺陷（dMMR）的無法手術(shù)/轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤。這是FDA歷史上第一次按照基因缺陷而不是發(fā)病組織批準(zhǔn)抗癌藥物，反映監(jiān)管部門對腫瘤藥物的新認(rèn)識(shí)。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)共149人參與的多個(gè)一二期臨床結(jié)果，經(jīng)過FDA加速審批通道。這149人中有59人是結(jié)直腸癌（CRC），其余患者分布在14種其它實(shí)體瘤。總應(yīng)答率為39.6%，其中CRC為36%、其它腫瘤綜合應(yīng)答率為46%。絕大多數(shù)患者（135人）的dMMR是用藥前測定的。

【藥源解析】：dMMR的發(fā)現(xiàn)源自Keytruda在CRC的一個(gè)二期臨床試驗(yàn)。2015年ASCO默沙東公布了dMMR作為一個(gè)生物標(biāo)記對Keytruda在CRC病人應(yīng)答的影響。有MMR缺陷病人應(yīng)答率為62%，而MMR正常患者應(yīng)答率為0%。這令dMMR成為比PD-L1還可靠的生物標(biāo)記。顯然后來前瞻性測定dMMR也更好富集了應(yīng)答人群，Keytruda這個(gè)廣譜適應(yīng)癥去年11月獲得FDA優(yōu)先審批。

傳統(tǒng)的腫瘤診斷和治療是根據(jù)發(fā)病組織，此前所有藥物都是按發(fā)病組織批準(zhǔn)。隨著人類基因組的破解和我們對腫瘤發(fā)生理解的深入，針對特定致癌基因的所謂“籃子試驗(yàn)”（basket trials）也悄然興起。這種針對致癌基因的治療在一定程度上很容易理解。如同警察打擊犯罪分子，小偷有小偷的治理辦法、毒販有毒販的治理辦法，這些辦法應(yīng)該和罪犯在紐約還是在北京關(guān)系不大。當(dāng)然實(shí)際情況要復(fù)雜得多。不同組織的生物環(huán)境和伴隨變異不同，目標(biāo)基因在不同組織腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用也不同。如果考慮腫瘤微環(huán)境的其它組分，那么情況會(huì)更復(fù)雜。比如PD-1抗體目前在前列腺癌幾乎無效。

2015年第一個(gè)根據(jù)BRAFV600變異的非惡黑實(shí)體瘤綜合試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，標(biāo)志者腫瘤治療開始從組織為中心向基因?yàn)橹行膬A斜。現(xiàn)在美國癌癥研究院正在進(jìn)行一個(gè)針對包括EGFR、HER2等30多個(gè)致癌基因的籃子試驗(yàn)（NCI-MATCH），試驗(yàn)結(jié)果會(huì)幫助我們了解這個(gè)治療策略的可靠性。有意思的是雖然靶向療法理論上最適合按基因分類治療，臨床試驗(yàn)也早就開始，但是免疫療法卻成為第一個(gè)上市的非組織特異抗癌藥物。

這個(gè)批準(zhǔn)不僅開始了腫瘤藥物開發(fā)的新篇章，對于某些罕見腫瘤患者更是福音。有些腫瘤比較罕見，無法吸引廠家開發(fā)投入，但如果有dMMR以后則可以使用Keytruda。可以想象如果針對更多基因缺陷的藥物上市，很多原來無望產(chǎn)生新藥的罕見癌癥也會(huì)更快獲得新的治療技術(shù)。雖然按基因分類的真實(shí)世界治療效果還有待觀察，但是今天的批準(zhǔn)令腫瘤治療多了一維空間，也進(jìn)一步鞏固了Keytruda在PD-1這個(gè)最新藥主要戰(zhàn)場的領(lǐng)導(dǎo)地位。

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