波立維擊退Effient：理性藥物設(shè)計任重道遠(yuǎn)

2017年6月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天三共制藥在捷克召開的ESOC年會上公布了其血小板抑制劑Effient（普拉格雷）在一個叫做PRASTRO-I的中風(fēng)三期臨床結(jié)果。這個試驗招募3474日本中風(fēng)病人，比較使用96周Effient（3.5毫克）與波立維（氯毗格雷，75毫克）對中風(fēng)、心梗、心臟病死亡組成的復(fù)合終點影響。結(jié)果3.9%使用Effient病人發(fā)生終點事件，3.7%使用波立維患者發(fā)生終點事件，但因置信區(qū)間過大（0.76-1.44）超過事先預(yù)定的1.35上限，與波立維比較Effient未能顯示非劣效。雖然這個結(jié)果對臨床使用不會造成太大影響，但也再次表明復(fù)雜疾病的理性藥物設(shè)計還存在很多空白。

【藥源解析】：波立維曾經(jīng)是僅次于立普妥的世界第二大藥物，可謂一藥之下、萬藥之上。在立普妥專利過期的短暫時間內(nèi)波立維還曾經(jīng)做過一段藥王。但是波立維有一個軟肋。波立維是個前藥，需要代謝激活P2Y12共價結(jié)合才能起效。這有幾個不良后果。一是化學(xué)反應(yīng)需要時間，所以起效慢。二是如果發(fā)生出血事件逆轉(zhuǎn)也慢，因為逆反應(yīng)更慢，需要新蛋白合成才能恢復(fù)功能。三是波立維代謝激活主要依靠一個叫做2C19的P450酶，但有些人、尤其是亞洲人缺少這個酶，所以波立維對這類人群效果不好。

20年前是me-too盛行的時代，一個頂級大藥有這些毛病自然成為重點模仿超越的對象。阿斯利康為解決起效慢的問題開發(fā)了可逆抑制劑倍林達(dá)，但先后在兩個大型三期臨床被老江湖擊退。倍林達(dá)先是在一個叫做SOCRATES的中風(fēng)臨床試驗中被阿司匹林逼平，去年在一個13885的EUCLID試驗中被波立維擊退。這些大試驗耗資巨大，但倍林達(dá)成長緩慢，上市5年去年也就10億美元的銷售。當(dāng)然Effient上市更早、銷售更低。

三共和禮來則從代謝酶角度改進(jìn)波立維。Effient也是個前藥，但對2C19依賴要小很多，主要依靠水解酶激活。Effient活性雖然比波立維高10倍，但是在三期臨床中并未顯現(xiàn)太突出優(yōu)勢。雖然在一個叫做TRITON-TIMI 38的中重度心血管患者三期臨床中比波立維降低更多心血管風(fēng)險，但出血風(fēng)險卻有所增加，總死亡率并無區(qū)別。在另一個叫做TRILOGY ACS的試驗中則療效與波立維無差異。今天在中風(fēng)病人療效連非劣效都未能達(dá)到，而且還是在2C19相對缺乏的日本病人，實在是辜負(fù)設(shè)計者的一片苦心。

倍林達(dá)和Effient的設(shè)計理念沒有任何問題，倒是波立維自己的發(fā)現(xiàn)有些另類。這兩個me-better藥物科學(xué)地針對波立維的幾個弱點，應(yīng)該說比發(fā)現(xiàn)波立維本身要容易、靠譜得多。誰也設(shè)計不出來需要兩步代謝激活的常見大眾病藥物。但到了臨床，設(shè)計理念和疾病相比如同太極大師遇到散打高手。抗凝藥物治療窗口有限，療效好的出血風(fēng)險也增加。這個限制因素雖然理論上容易預(yù)測，但在大型三期臨床前無法精確定義。支付部門對區(qū)分要求的提高也增加了倍林達(dá)和Effient的生存難度。另一個新型抗凝藥默沙東的Zontivity歷盡磨難上市后也是味如雞肋，去年以2500萬白菜價賣給一個加拿大公司。理性設(shè)計活性化合物是個成熟的技術(shù)，理性設(shè)計藥物還任重道遠(yuǎn)。

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