BIA 10-2474毒性來源初見端倪

2017年6月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天的《科學》雜志報道了一篇有關(guān)是脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）抑制劑BIA 10-2474選擇性研究結(jié)果。這個研究使用Cravatt發(fā)明的活性為基礎蛋白鑒定（ABPP）技術(shù)測量BIA 10-2474在SW620細胞中對幾十個絲氨酸水解酶的選擇性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BIA 10-2474除了抑制FAAH還抑制另外幾個影響神經(jīng)元脂代謝的絲氨酸水解酶，而輝瑞的同類藥物不僅選擇性更好、而且活性更是BIA 10-2474的上千倍，所以安全窗口大很多。在體外實驗中作者也發(fā)現(xiàn)BIA 10-2474的確干擾人神經(jīng)元脂代謝，而PF化合物沒有這個副作用。這個研究為理解BIA 10-2474的毒性來源提供了試驗根據(jù)。

【藥源解析】：BIA 10-2474是一個FAAH抑制劑,由葡萄牙公司Bial-Portela & Co開發(fā)。去年在法國進行的一個一期臨床試驗發(fā)生嚴重事故，造成一人死亡，五人住院。這個藥物公開信息極少，就連化學結(jié)構(gòu)也不是去年大家懷疑的那個，但差不多。這個化合物含有一個親電基團，可能和體內(nèi)多種蛋白不可逆結(jié)合，但在今天的實驗之前這只是猜測。作為共價藥物BIA 10-2474活性只有7.5 uM是比較弱的，加上選擇性比較差，所以可能在治療濃度打亂了大腦的正常運作。

ABPP技術(shù)是比較藥物和空白處理的細胞與一個泛絲氨酸水解酶ABPP探針的反應，沒被藥物飽和的酶會被這個探針拉出來。雖然BIA 10-2474只影響了幾個絲氨酸水解酶，在這類酶的選擇性還算不錯，但是否與其它族蛋白反應現(xiàn)在尚未有數(shù)據(jù)，因為這個探針無法結(jié)合其它類酶。雖然《The Guardian》去年爆料BIA 10-2474在臨床前曾導致若干實驗犬的死亡和神經(jīng)損傷，但該藥低劑量的人體毒性不大，所以也說明選擇性并非太差。

去年發(fā)生這個嚴重事件的時候大家曾猜測抑制FAAH本身可能有毒性。但FAAH基因敲除小鼠除了不怕疼之外一切基本正常，而且多個廠家的FAAH抑制劑、包括今天用的那個輝瑞藥物在臨床試驗未有嚴重副反應的報道。現(xiàn)在看最可能還是化合物本身進入臨床前沒有徹底優(yōu)化。這是一個人為的事故，即有廠家沒有充分評價自己藥物的責任，也有監(jiān)管部門失察的責任。因為這個事件歐洲已經(jīng)提高了對進入人體試驗新藥的要求。

雖然最嚴格的臨床前研究也只能達到5-10%的臨床成功率，但是這不等于臨床前優(yōu)化不重要。事實上臨床前優(yōu)化非常復雜，化合物不僅要做該做的事，還要遠離不該做的事。高水準臨床前實驗是維持新藥研發(fā)可持續(xù)的重要保障，沒有經(jīng)過徹底優(yōu)化的項目不僅對病人造成損害，也對制藥公司有致命影響。比如早期的CDK4/6抑制劑選擇性較差結(jié)果臨床效果不好，令這個優(yōu)質(zhì)靶點多年沒人敢開發(fā)。今天羅氏把IDO抑制劑navoximod退還給Newlink，而同類藥物epacadostat臨床表現(xiàn)要好很多，也令人懷疑navoximod是否優(yōu)化得當。現(xiàn)在競爭激烈，很多資源雄厚的大藥廠也無法充分優(yōu)化臨床藥物，如現(xiàn)在的組合免疫療法。這種機會主義極端情況下偶爾使用可以，但作為一個模式不可持續(xù)。

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