新藥研發(fā)簡介（十）：假陽性和假陰性

2012年11月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),推薦技術(shù),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

一千多年前，韓愈老夫子寫過一篇伯師傅相馬的故事，文中寫到“世有伯樂，然后有千里馬。千里馬常有，而伯樂不常有。故雖有名馬，祇辱于奴隸人之手，駢死于槽櫪之間，不以千里稱也。”如果把伯樂（或奴隸人）換成藥廠，把千里馬換成新藥，韓老夫子整個(gè)就一個(gè)預(yù)言家，說的就是現(xiàn)在新藥研發(fā)的狀況。

藥物研發(fā)的假陽性和假陰性并不像字面上那么簡單。所有在研發(fā)過程不同階段中被淘汰的化合物都可以被看作是某些測試的假陽性，因?yàn)檎怯辛诉@些假陽性結(jié)果才使這些化合物沒有更早地被淘汰。而臨床的意外發(fā)現(xiàn)或某些人的冒險(xiǎn)成功把已經(jīng)判死刑的化合物變成藥物則可被看作是判它們死刑的那些測試的假陰性。但實(shí)際情況要更復(fù)雜。相當(dāng)比例的失敗化合物被淘汰可能是被誤傷，也可能是成了某些測試的假陰性犧牲品。也有上市藥物在使用中被發(fā)現(xiàn)有問題而被撤市的，所以自己當(dāng)年的成功是假陽性。這就是新藥研發(fā)的無間道。

任何研發(fā)程序都不可能100%準(zhǔn)確，即假陽性和假陰性會(huì)永遠(yuǎn)存在。即使伯樂伯師傅也肯定有看走眼的時(shí)候。但在100%和0%之間還是有很大空間。我認(rèn)為目前的研發(fā)機(jī)構(gòu)普遍對假陽性過于恐懼，而對假陰性過于寬容。這對研發(fā)的效率非常不利。現(xiàn)在研發(fā)程序越來越復(fù)雜，誰都想為槍斃一個(gè)化合物做點(diǎn)貢獻(xiàn)以顯示自己部門的重要性。這個(gè)規(guī)則那個(gè)測試，誰都想幫你找出掩藏在人們內(nèi)部的階級敵人。理論上講，越早失敗，越低成本失敗，損失越少。但物極必反，如果不想承擔(dān)任何大于0的風(fēng)險(xiǎn)那只會(huì)淘汰所有化合物。歷史上幾乎所有首創(chuàng)藥物都曾經(jīng)九死一生。如果按今天的邏輯多半會(huì)成為體制的假陰性犧牲品。拿咱們自己的三氧化二砷和青蒿素來說，如果它們出現(xiàn)在今天的HTS，多數(shù)公司的先導(dǎo)物挑選人員會(huì)以多個(gè)理由把它們?nèi)サ簦静豢赡芾^續(xù)優(yōu)化別說上市了。以前講過的prozac，在那時(shí)的動(dòng)物模型中無效，第一個(gè)二期臨床都失敗了。3代beta-阻斷劑當(dāng)時(shí)是禁用于心衰病人的，惠氏把它放進(jìn)心衰的臨床實(shí)驗(yàn)是有很大爭議的。有人說他們是做納粹式的人體試驗(yàn)。

為什么大家對假陽性這么恐懼而對假陰性則包容很多呢？原因其實(shí)很簡單，假陽性很多而且容易發(fā)現(xiàn)而假陰性幾乎無法被證實(shí)。如果你走進(jìn)某大藥廠的研發(fā)會(huì)議，大叫一聲這個(gè)項(xiàng)目肯定不行，你有95%的可能是對的雖然你不知他們在說什么。就是說淘汰一個(gè)化合物犯錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)很小。但新藥是如此珍貴，錯(cuò)過任何一個(gè)藥物可能使公司錯(cuò)過一個(gè)幾十年不遇的機(jī)會(huì)。而抓住一個(gè)機(jī)會(huì)會(huì)使公司甚至整個(gè)行業(yè)興旺十幾二十年。如果現(xiàn)在老年癡呆的幾個(gè)首創(chuàng)藥物有一二個(gè)能成功，整個(gè)制藥工業(yè)都會(huì)受到積極的影響因?yàn)闀?huì)有一些me-too。

如果你的數(shù)據(jù)幫助公司終止了一個(gè)化合物，公司會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)你為公司避免了更大損失。如果你懷疑那是假陰性而繼續(xù)推進(jìn)，如果在臨床出現(xiàn)問題（仍然可能是假陰性），會(huì)有很多人說他們早就告訴過你這個(gè)傻瓜這化合物問題這么明顯你還執(zhí)迷不悟。反過來，如果你錯(cuò)誤地終止了一個(gè)化合物，這個(gè)錯(cuò)誤幾乎永遠(yuǎn)不會(huì)被發(fā)現(xiàn)。即使別的公司最后把同類藥物做上市，他們也不可能用你們的化合物，你還可以說你們的化合物就是有問題。如果你不相信我的理論，你可以試試從大公司買他們失敗的臨床藥物，你要是能買到算你能耐。不是沒有，但很少。

于是乎大家齊呼“天下無馬！”嗚呼！其真無馬邪？其真不知馬也。

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