Keytruda組合療法多發(fā)性骨髓瘤三期臨床暫停招募病人

2017年6月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天默沙東宣布其PD-1抗體Keytruda的兩個(gè)多發(fā)性骨髓瘤（MM）三期臨床Keynote-183、185暫停招募病人，因?yàn)橛盟幗M死亡人數(shù)高于對(duì)照。雖然這不是叫停或終止，已經(jīng)入組的病人將繼續(xù)治療，但是Keytruda很少遇到負(fù)面消息，昨天默沙東股票一度下滑3%。

【藥源解析】：KN183是在Pomalyst/地塞米松背景上針對(duì)失敗兩次治療的復(fù)發(fā)難治患者，而KN185是同樣組合作為一線療法用于新診斷、未治療但不適合干細(xì)胞移植病人。PD-1抗體單方對(duì)MM幾乎無效，但Keytruda與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合用藥在一期臨床KN023中針對(duì)末線患者產(chǎn)生76%應(yīng)答。該試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)，這是兩個(gè)三期臨床開始的原因。這個(gè)組合沒有在一線人群研究過，但默沙東也沒有公布死亡不均發(fā)生在哪個(gè)臨床試驗(yàn)中，所以也不一定是KN185出了事。

雖然MM是最大的血液腫瘤之一，但MM最近兩年上市不少新藥，尤其是CD38抗體效果很好。BMCA為靶向的CAR-T療法也效果非常顯著，應(yīng)答率接近100%。加上PD-1單方效果不佳，所以PD-1進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域動(dòng)力不大。現(xiàn)在雖然有十幾個(gè)PD-1參與的MM臨床試驗(yàn)，包括Opdivo、Tecentriq、和Imfinzi，但和實(shí)體瘤比九牛一毛。只有~10%的PD-藥物試驗(yàn)是針對(duì)血液腫瘤，其中cHL已經(jīng)上了標(biāo)簽。

MM表達(dá)PD-L1較高，所以PD-1抗體應(yīng)該有機(jī)會(huì)增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)。Pomalyst是雷納度安、沙利度胺類似物，而這類藥物是MM治療的支柱，所以PD-1進(jìn)入MM找這個(gè)合作伙伴無可非議。Pomalyst理論上增加殺傷性T-細(xì)胞數(shù)量，Keytruda增加T細(xì)胞殺傷力，二者聯(lián)用似乎應(yīng)該有協(xié)同作用。但是免疫療法未知因素依然很多，很難根據(jù)機(jī)理預(yù)測(cè)三期臨床表現(xiàn)。一期臨床組合療法的應(yīng)答率因?yàn)橛袠?biāo)準(zhǔn)療法參與但無對(duì)照組也并不完全可靠。這中間多個(gè)路段需要修路搭橋。

PD-1領(lǐng)域的圈地運(yùn)動(dòng)前無古人，很多試驗(yàn)因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)壓力缺少堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。廠家也知道一定比例的失敗不可避免。作為開路者遇到狙擊是正常的，但是率先占領(lǐng)市場(chǎng)的回報(bào)也非常誘人，所以有了現(xiàn)在臨床有上千PD-1組合療法的壯觀場(chǎng)面。這個(gè)事件的嚴(yán)重程度現(xiàn)在尚不明朗，因?yàn)闆]有叫停所以估計(jì)并不嚴(yán)重。這種賽道不明的賽事只能通過翻車定義速度極限，這都是科學(xué)探索的一部分。但是現(xiàn)在組合療法顯示生存優(yōu)勢(shì)的不多，而這是免疫療法最大潛力所在。如果復(fù)方組合翻車事件顯著超過PD-1單方，那么這個(gè)領(lǐng)域?qū)⒚媾R嚴(yán)重挑戰(zhàn)。