表觀遺傳藥物淋巴瘤顯示積極療效

2017年6月15日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Epizyme報道了其表觀遺傳藥物、EZH2抑制劑tazemetostat在復發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤的二期臨床結果。在EZH2變異濾泡性淋巴瘤（FL）患者tazemetostat產(chǎn)生92%應答率，野生EZH2患者應答率為26%。在EZH2變異彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）應答率29%。但因為前10名患者應答率為40%，而新增的7名病人只有一人應答，Epizyme股票一度下滑10%，但最后以上揚10%收盤。

【藥源解析】：表觀遺傳學因為控制致癌、抑癌基因表達所以一度被認為是一個重要的抗腫瘤研究方向。EZH2是組蛋白甲基轉移酶的一種，負責甲基化H3組蛋白第27位賴氨酸（H3K27），H3K27甲基化后引發(fā)多個致癌基因的表達。EZH2是一個叫做PRC2的多蛋白復合物的酶部分，在胚胎發(fā)育時很活躍，成人后活性大大下降。EZH2在多種腫瘤有增活變異，在FL、DLBCL變異率為15-20%。Tazemetostat是首創(chuàng)EZH2抑制劑，現(xiàn)在在多種血液、實體瘤的臨床試驗中。GSK也有一個較為領先的EZH2抑制劑，但賣到諾華之后現(xiàn)在似乎已經(jīng)停止開發(fā)。

CAR-T在晚期非霍奇金淋巴瘤產(chǎn)生很好應答，但是CAR-T的安全性一直是個問題。前幾天報道的ACD藥物ACDT402雖然NHL療效不錯，但副作用也很大，但至少比CAR-T更可控。另外ACDT402目前在FL效果不佳，但可能只是因為人數(shù)太少，而非藥物本身的問題。Tazemetostat則安全性要好得多。在400左右使用tazemetostat各種腫瘤病人中只有2-3%需要降低劑量或退出試驗，3級以上毒副作用低于20%。當然tazemetostat的局限是可能要在EZH2變異人群使用。

表觀遺傳控制基因的表達，可以想象在疾病發(fā)生中作用十分重要，但表觀遺傳學藥物開發(fā)進展緩慢。一個主要原因是這類靶點與傳統(tǒng)靶點區(qū)別較大，所以從已有化合物庫中篩選命中率較低。另一個原因是早期的幾個藥物如Epizyme自己的DOT1L抑制劑EPZ-5676雖然動物療效不錯，但臨床療效一般，適用人群也不大。缺少大藥廠參與也是這個領域進展緩慢的原因之一。

當然對這類靶點信心不足導致大藥廠參與不積極，反過來無大佬參與導致優(yōu)質(zhì)先導物缺乏、臨床開發(fā)乏力，令這類靶點無法及時產(chǎn)生激動人心的臨床數(shù)據(jù)。這個雞不下蛋、蛋不生雞局面需要有個催化事件發(fā)生，類似當年Opdivo在NSCLC突破誘發(fā)的IO大潮。當然tazemetostat的血液腫瘤療效尚不足以啟動一個可與IO比擬的良性循環(huán)，但這對舉步維艱的表觀遺傳藥物開發(fā)還是一個利好消息。

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