專家組17：2支持利拉魯肽標(biāo)簽擴(kuò)展

2017年6月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天FDA外部專家組以17：2支持諾和諾德GLP-1激動劑利拉魯肽注射液標(biāo)簽擴(kuò)展到降低高風(fēng)險糖尿病人心血管事件。這個決定是根據(jù)利拉魯肽的LEADER試驗。在那個9000多人參與的試驗中，利拉魯肽降低13%心梗、中風(fēng)、全因死亡相對風(fēng)險，降低22%心血管死亡率。如果FDA聽取專家組意見，利拉魯肽將成為繼SGLT2抑制劑Jardiance之后第二個有降低心血管風(fēng)險的糖尿病藥物。

【藥源解析】：糖尿病是最大的疾病之一，糖尿病藥物是使用人群最大、機(jī)理最多的藥物家族之一。糖尿病現(xiàn)在是300億美元的大市場，預(yù)計2015年會增加到600億。但是這樣巨額投入的收益卻一直沒有太多人仔細(xì)計算。雖然FDA要求降脂藥在非特殊人群除了降脂還要有心血管收益數(shù)據(jù)，但是到現(xiàn)在也沒有要求降糖藥需要有心血管收益數(shù)據(jù)。只是在2008年羅格列酮事件后要求降糖和減肥藥不能有心血管風(fēng)險。

但是這個局面最近三年有了根本改變。第一個顯示心血管收益的降糖藥是SGLT2抑制劑Jardiance，在7000多人的EMPA-REG試驗中降低了35%心衰住院率。上周強(qiáng)生的同類藥物坎格列凈在一萬多人參與的CANVAS和CANVAS-R試驗中也降低14%心血管事件。利拉魯肽和Jardiance都是根據(jù)一個三期臨床數(shù)據(jù)獲得新適應(yīng)癥標(biāo)簽，坎格列凈估計也會增加這個適應(yīng)癥，但其截肢風(fēng)險是個嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。上周阿斯列康也在一個叫做CVD-REAL的真實(shí)世界研究顯示其SGLT2抑制劑Farxiga也可以降低心衰和全因死亡風(fēng)險，但這種非RCT數(shù)據(jù)難以用來擴(kuò)展標(biāo)簽。Farxiga一個叫做DECLARE的RCT三期臨床有望2019年結(jié)束。

但是這些降糖藥對心血管風(fēng)險的影響卻不盡相同。Jardiance減少心衰、但對心梗、中風(fēng)無影響，而坎格列凈雖然和利拉魯肽一樣也降低13-14%心血管事件，但也降低心梗、中風(fēng)風(fēng)險。而與GLP激動劑機(jī)理類似的DPP4抑制劑（抑制GLP降解）從未顯示心血管收益。加上收益在用藥早期就出現(xiàn)，所以這些收益未必完全來自降糖。如果把尋找新藥比作打獵，我們需要首先要瞄準(zhǔn)目標(biāo)發(fā)射、希望每開幾槍能射中一次目標(biāo)。糖尿病藥物現(xiàn)在的現(xiàn)實(shí)是我們發(fā)現(xiàn)幾只被打死的獵物，但現(xiàn)在還搞不清楚誰開的槍、子彈是從哪個方向射過來的。這個手藝要想靠打獵為生有一定難度。

不僅糖尿病藥物是這個狀況，連研究最徹底他汀類藥物的真正預(yù)防心梗機(jī)制現(xiàn)在也不是很清楚。雖然制藥工業(yè)也不斷在上市新藥，但是借用上面比喻現(xiàn)在的武器設(shè)備和獵物完全不匹配，所以默沙東研發(fā)總裁說每個新藥都是bloody miracle。今天EP最新估計是過去10年平均每個新藥研發(fā)成本已經(jīng)上升到40億美元，主要原因是失敗率高居不下。雖然槍法粗糙也能打到獵物，但是要想以打獵為生提高技術(shù)、改善裝備迫在眉睫。

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