抗炎藥物首次顯示心血管疾病二級(jí)預(yù)防療效

2017年6月23日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華公布了其IL-1 beta抗體canakinumab (ACZ885，商品名Ilaris)在一個(gè)叫做CANTOS的三期臨床的頂級(jí)數(shù)據(jù)。這個(gè)試驗(yàn)招募10061高h(yuǎn)cCRP（一個(gè)炎癥標(biāo)記蛋白，>2 毫克/升）心梗患者分別使用6年Ilaris和安慰劑，結(jié)果Ilaris顯著降低心梗、中風(fēng)、心臟病死亡率，但具體數(shù)據(jù)沒有公布。這是抗炎藥物第一次顯示心血管疾病療效，在一定程度上驗(yàn)證了心血管疾病的炎癥假說(shuō)，也為諾華提供一個(gè)新的潛在重磅藥物。今天諾華股票上揚(yáng)近5%。

【藥源解析】：心血管疾病曾經(jīng)是絕對(duì)的健康第一殺手，隨著降壓、降脂、降糖藥的大量上市，健康服務(wù)比較好的西歐和美國(guó)部分地區(qū)心血管疾病已經(jīng)光榮退居二線，而癌癥成為第一殺手。但是世界大部分地區(qū)心血管疾病依然是個(gè)主要負(fù)擔(dān)，據(jù)估計(jì)25%的心梗病人五年內(nèi)會(huì)發(fā)生第二次心梗。所以心血管疾病的二級(jí)預(yù)防依然是個(gè)主要市場(chǎng)。但是這也是一個(gè)技術(shù)難度很大的市場(chǎng)過(guò)去幾年已經(jīng)有數(shù)個(gè)大型臨床失敗，如葛蘭素darapladib兩個(gè)共2萬(wàn)多人的三期臨床兩年前先后失敗。

多年來(lái)人們懷疑炎癥是心血管疾病的誘因之一，甚至有人認(rèn)為他汀的預(yù)防療效來(lái)自抗炎、而不是降脂比如，阿斯列康Crestor的Jupiter試驗(yàn)療效和CRP水平相關(guān)。但是抗炎藥從未在心血管臨床試驗(yàn)成功過(guò)。早期的糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥基本是幫倒忙，后來(lái)更為精準(zhǔn)的療法運(yùn)氣也好不到哪去。比如2015年葛蘭素的p38抑制劑Losmapimod在一個(gè)急性冠脈綜合癥的大型三期臨床失敗。雖然流行病學(xué)研究顯示CRP水平與心血管事件高度相關(guān)，但一個(gè)叫做SIESTA的前瞻性臨床試驗(yàn)表明CRP和其上游標(biāo)記物IL6都沒能有效預(yù)測(cè)心血管疾病。IL-1是更上游的信號(hào)分子，而Ilaris在2011年的痛風(fēng)臨床試驗(yàn)中還觀察到心血管毒性信號(hào)，所以多數(shù)業(yè)界人士在此之前并不看好CANTOS。

諾華已有一個(gè)降低20%死亡風(fēng)險(xiǎn)的心衰藥物Entresto，但市場(chǎng)吸收遠(yuǎn)比預(yù)計(jì)的緩慢。另外一個(gè)心衰藥物Serelaxin則已經(jīng)折戟沉沙。今年安進(jìn)的PCSK9抗體Repatha雖然降低15%心血管事件，但因?yàn)榀熜]有預(yù)期顯著所以專家預(yù)測(cè)其每年1.4萬(wàn)美元的價(jià)格難以說(shuō)服支付部門。Ilaris現(xiàn)在已經(jīng)上市用于一種叫做CAPS的罕見病和兒童關(guān)節(jié)炎，因?yàn)槭呛币姴∷詢r(jià)格高達(dá)每年20萬(wàn)美元。CANTOS試驗(yàn)用藥頻率（三個(gè)月一次）低于關(guān)節(jié)炎（每月一次），所以每年只需6萬(wàn)美元。如果低劑量也有效，價(jià)格可能進(jìn)一步下降。但如果Ilaris只降低20%左右風(fēng)險(xiǎn)，價(jià)格超過(guò)5000美元在目前的支付環(huán)境下市場(chǎng)吸收將比較困難。

諾華前研發(fā)總監(jiān)Fishman曾經(jīng)提出一個(gè)基于信號(hào)通路的研發(fā)模式，即從最小、最可能顯示療效的適應(yīng)癥入市，然后把適應(yīng)癥擴(kuò)大到其它受這個(gè)通路影響的更大眾疾病。最早、最成功的例子是激酶抑制劑格力衛(wèi)。這個(gè)模式現(xiàn)在面臨不同適應(yīng)癥價(jià)格不同的限制，當(dāng)然即使顯著降價(jià)心血管也是比CAPS大得多的市場(chǎng)。另一個(gè)不利因素是其它公司可以把自己同樣通路上的藥物用于這個(gè)諾華冒巨大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)的新適應(yīng)癥。比如現(xiàn)在上市的三個(gè)IL6抗體理論上也有很大可能重復(fù)Ilaris的療效。不管商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)局如何，今天這個(gè)試驗(yàn)是個(gè)重要的科學(xué)進(jìn)展。炎癥在心血管疾病的犯罪行為終于人贓俱獲。

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