Perseverance furthers：CETP抑制劑首次降低心血管事件

2017年6月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東公布了其CETP抑制劑Anacetrapib的REVEAL試驗頂級分析結果。這個3萬人參與的試驗比較Ana與安慰劑在他汀背景上作為二級預防藥物對由心血管死亡、心梗、血管再生組成復合終點的影響，結果該試驗達到一級終點。默沙東宣傳將組織專家討論這個試驗結果然后決定是否申請上市。

【藥源解析】：CETP抑制劑可以算是制藥史上最復雜的故事之一。70年代心血管疾病是絕對的第一殺手，當時的理念是沒有膽固醇就沒有動脈硬化（但當時認為總膽固醇是風險因素），所以尋找降低膽固醇（因不溶于水以脂蛋白形式存在）是當時一個主要研發(fā)領域。三共發(fā)現了第一個他汀藥物Compactin，但開發(fā)過程中遇到一個模棱兩可的犬毒性事件，終止了該藥物開發(fā)。而默沙東在Roy Vagelos的率領下詳細、準確地定義了這個毒性是高劑量下的藥理反應而不是不可控的致癌效應。然后類似物辛伐他汀做了一個史無前例的4S試驗證明了類似物辛伐他汀的心血管收益，開辟了千億美元的他汀市場。

后來發(fā)現血脂并非均勻物質，可細分為LDL、HDL等。他汀降低LDL水平，而還有一類HDL似乎對心臟有保護作用。但是HDL假說從來就沒有可靠的確證數據而且HDL假說是指降低HDL（而不是HDL-C）可能減慢血管壁膽固醇的轉移。他汀專利過期后升高HDL-C成為最熱門的藥物領域，而CETP是最成熟的靶點。輝瑞因為立普妥的原因在CETPi投入最大，但不幸的是其torcetrapib在2006年不僅沒有降低心血管風險還增加死亡率，結果直接導致CEO Jeff Kindler被開除、發(fā)現立普妥的分部關閉。后來羅氏dalcetrapib、禮來Evacetrapib先后終止開發(fā)。只有安進逆水行舟兩年前15億美元買了TA-8995，但Eva失敗后輝瑞原研發(fā)總監(jiān)LaMatinna建議安進果斷放棄TA-8995的開發(fā)。

所以今天這個結果對幾乎所有人都是一個意外，Ana似乎是CETPi的一個例外。Torcetrapib的問題一般認為是脫靶毒性，尤其是升高血壓。這類藥物高度脂溶，所以脫靶毒性并不奇怪。Dal可能是活性略差而Eva的CVOT試驗人數只有REVEAL的一半，可能無法檢測細微的療效。所以REVEAL可能是正確的化合物加上正確臨床試驗的結果，但是今天投資者的反應卻不太積極。一是即使療效確實可靠，但如果需要3萬人用藥4年才能看到是否還有價值。默沙東的另一降脂藥Vytorin（辛伐他汀+依折麥布）雖然降低6.4%心血管事件但標簽擴展被專家組否決，理由就是療效太輕微。二是安全性目前也不清楚。今天默沙東說話底氣不足，令人懷疑這個結果是否和Vytorin的IMPROVE-IT試驗類似，默沙東大學又解決了一個科學問題，但無法轉化成贏利產品。

新藥研發(fā)現在還處于混沌階段，別說向前看分不清東西南北，就是到了目的地回頭看都不一定能明白是怎么走過來的，如最近幾個降糖藥對心血管事件的改善現在還搞不清是怎么起的作用。所以有人認為最理性、最實用的策略可能是非理性的執(zhí)著，所謂Perseverance furthers（來自易經，元亨利貞，譯為supreme success perseverance furthers，特別感謝知識淵博的Ethan博士提供這個易經原文）。上周諾華IL-1 beta抗體canakinumab從罕見病進入心血管疾病如出一轍。當然這個策略只有少數企業(yè)用的起，是否可持續(xù)也難以判斷。最頂尖研發(fā)團隊也不得不采取這個策略說明現在很多疾病領域藥物發(fā)現幾乎伸手不見五指，優(yōu)雅地走到終點還是不可企及的奢望。