人工智能入侵新藥發(fā)現(xiàn)？

2017年7月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天葛蘭素與英國生物技術(shù)公司Exscientia簽訂合作意向，將利用Exscientia的人工智能（AI）技術(shù)平臺尋找高選擇性的新穎候選藥物。如果Exscientia完成葛蘭素提供的10個項(xiàng)目將獲得總額3300萬英鎊的里程金。CEO Andrew Hopkins說這是繼與賽諾菲合作開發(fā)雙特異配體之后他們第二個主要合作項(xiàng)目，進(jìn)一步說明制藥界對AI平臺的認(rèn)同。Hopkins說他們已經(jīng)以1/4業(yè)界平均成本、1/3業(yè)界平均時間發(fā)現(xiàn)了高質(zhì)量候選藥物。

【藥源解析】：Hopkins是一個很有思想的行家里手，曾經(jīng)在輝瑞工作、后來到利茲大學(xué)當(dāng)了一陣教授，提出過配體效率、蛋白繁雜性（promiscuity）、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等概念。但是當(dāng)了CEO后說話難免要有點(diǎn)夸張。低于平均成本發(fā)現(xiàn)個別藥物不能說明技術(shù)平臺的優(yōu)越，根據(jù)定義技術(shù)用傳統(tǒng)技術(shù)也會有部分項(xiàng)目成本和耗時低于平均值。3300萬英鎊對于葛蘭素來說吃早飯都不夠，而Exscientia要完成10個項(xiàng)目才能獲得這些錢。再前沿的技術(shù)也不可能百發(fā)百中，所以最后Exscientia能拿到多少錢還難說。

新藥發(fā)現(xiàn)的新技術(shù)與新靶點(diǎn)同樣重要，但一般大家對新靶點(diǎn)的關(guān)注多于新技術(shù)。一是新靶點(diǎn)直接與藥物相關(guān)，比如PD-1抗體基本都能有一定治療效果。二是新技術(shù)可能比新靶點(diǎn)失敗率更高，真正能單打獨(dú)斗顯著改善研發(fā)效率的新技術(shù)鳳毛麟角。過去30年計算機(jī)輔助藥物設(shè)計、高通量篩選、組合化學(xué)、人類基因組等顛覆性技術(shù)先后進(jìn)入新藥發(fā)現(xiàn)，但是這些技術(shù)并未達(dá)到當(dāng)初的期望值。不可否認(rèn)沒有這些新技術(shù)有些藥物如PD-1抗體無法發(fā)現(xiàn)，但是這些技術(shù)通常只能在特定項(xiàng)目起到有限作用。

AI也不大可能是個例外。雖然機(jī)器可以更準(zhǔn)確地識別模式，更高效地處理大量數(shù)據(jù)，但是這些技能受到編程人對新藥發(fā)現(xiàn)各種參數(shù)重要性判斷的局限。今天公布的消息說Exscientia會盡量縮小需要合成測試化合物范圍，可能是根據(jù)一些現(xiàn)有規(guī)則如五規(guī)則排除一些成藥性差的分子。但是這些規(guī)則都有大量例外，而新藥分子十分罕見，一個假陰性可能就葬送了整個項(xiàng)目，所以在低成本階段應(yīng)該寧可錯殺一千也不漏網(wǎng)一個。現(xiàn)在合成和體外測試通量都很大、成本很低，根本不是瓶頸。

雖然現(xiàn)在的新藥發(fā)現(xiàn)依賴大量高科技工具，但基本還是一個試錯工作。任何技術(shù)都會產(chǎn)生假陽性、假陰性，如何平衡有時要依賴從業(yè)者的經(jīng)驗(yàn)和直覺（tacit knowledge）。有些東西難以編入AI程序。哪個機(jī)器人在3個CETP抑制劑失敗之后會推薦繼續(xù)REVEAL試驗(yàn)？當(dāng)然AI作為一個類似同義詞提示功能很有意義，再好的作家也不一定所有詞匯都召之即來。但是AI離統(tǒng)治新藥發(fā)現(xiàn)還很遠(yuǎn)，這個合作不能算是對AI的認(rèn)同。這只是葛蘭素大撒網(wǎng)參股新技術(shù)、新靶點(diǎn)的一小部分。

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