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新藥研發(fā)簡(jiǎn)介（十一）：有機(jī)合成在新藥研發(fā)中的作用

60年代前，有機(jī)合成技術(shù)，分離純化，結(jié)構(gòu)鑒定條件和現(xiàn)在比那可謂天壤之別。不對(duì)稱合成，尤其是非環(huán)系統(tǒng)的立體控制幾乎沒(méi)有，純化以重結(jié)晶為主，核磁共振才剛剛普及，紅外紫外還起很重要的作用。加上那時(shí)先導(dǎo)物的優(yōu)化以整體動(dòng)物的生理，行為變化為指導(dǎo)，需要藥物量較大，而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)本身也很貴，所以設(shè)計(jì)合成新化合物要非常謹(jǐn)慎。那個(gè)時(shí)期新藥研發(fā)的核心是有機(jī)化學(xué)家和藥理學(xué)家。

80年代后，有機(jī)合成有了突飛猛進(jìn)的進(jìn)步。不對(duì)稱催化，過(guò)渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)等新反應(yīng)使大量分子結(jié)構(gòu)的快速合成成為可能。合成起始原料的供應(yīng)也有了長(zhǎng)足的發(fā)展，很多以前需要自己做的化合物都可以買到。重結(jié)晶和低壓蒸餾技術(shù)漸漸失傳。2D NMR使復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的解析成為日常工作。大量及其復(fù)雜的天然產(chǎn)物一個(gè)個(gè)被優(yōu)雅地合成出來(lái)。人們相信只要有足夠的資源，化學(xué)家可以合成任何化合物。篩選也從整體動(dòng)物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞甚至純化酶的水平，只要能合成毫克化合物即能得到一級(jí)數(shù)據(jù)（primary assay），所以藥物研發(fā)對(duì)合成能力的依賴似乎有所下降，有機(jī)合成似乎成了可有可無(wú)的一門技術(shù)，好像隨便學(xué)幾年化學(xué)便可以勝任研發(fā)中的化學(xué)工作。這個(gè)理念成為大規(guī)模外包的一個(gè)理論基礎(chǔ)，既然有機(jī)合成誰(shuí)都能做，為什么不找最便宜的呢？

毋庸置疑，有機(jī)合成在研發(fā)的地位不如以前重要，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)淪落成一個(gè)服務(wù)部門的程度。優(yōu)秀的有機(jī)化學(xué)家還是能左右項(xiàng)目的進(jìn)程，在現(xiàn)在這樣殘酷的競(jìng)爭(zhēng)下，有機(jī)合成的技能可能決定一個(gè)藥物上市的次序。對(duì)于某些疾病如癌癥第二個(gè)上市的壁壘要遠(yuǎn)高于首創(chuàng)藥物，所以有機(jī)合成依然是一門關(guān)鍵的手藝。

優(yōu)秀的藥物化學(xué)家能準(zhǔn)確判斷一個(gè)化合物能否在規(guī)定時(shí)間內(nèi)合成出來(lái)，而不成熟的藥物化學(xué)家則經(jīng)常失手。一個(gè)錯(cuò)誤是只盯著SAR趨勢(shì)而忽略了合成困難。這個(gè)錯(cuò)誤在新畢業(yè)的學(xué)生中很常見(jiàn)，不惜一切代價(jià)合成一個(gè)價(jià)值有限的復(fù)雜類似物，而一個(gè)簡(jiǎn)單的化合物可以回答大部分面臨的SAR問(wèn)題。另一個(gè)錯(cuò)誤是錯(cuò)誤判斷一個(gè)合成的難度，比如忽略了某些限制反應(yīng)的結(jié)構(gòu)特征。常見(jiàn)的錯(cuò)誤包括反應(yīng)要求高能量的構(gòu)象（如試圖取代一個(gè)位阻很大的離去基如neopentyl位置）, 負(fù)離子中間體的臨位有離去基，反應(yīng)涉及高能量的過(guò)渡態(tài)（如反芳香），錯(cuò)誤判斷立體化學(xué)等。其它細(xì)節(jié)如設(shè)計(jì)不夠靈巧，過(guò)多保護(hù)，脫保護(hù)，反復(fù)氧化還原，沒(méi)有意識(shí)到潛在的反應(yīng)活性等也會(huì)影響效率。還有不少純粹是經(jīng)驗(yàn)，也沒(méi)什么理論基礎(chǔ)，有些反應(yīng)就是行有些就是不行。另一個(gè)極端是不敢做太難的化合物。有時(shí)項(xiàng)目卡殼了，明顯只做簡(jiǎn)單修飾無(wú)法跨越下一個(gè)障礙，這時(shí)必須對(duì)結(jié)構(gòu)有較大調(diào)整，這個(gè)時(shí)候合成技巧強(qiáng)的人明顯作用更突出。由于SAR本身就很復(fù)雜，沒(méi)有哪個(gè)化合物一定能解決當(dāng)下的SAR難題而再細(xì)小的結(jié)構(gòu)變化也可能導(dǎo)致大的性質(zhì)改變，所以SAR價(jià)值和合成代價(jià)之間的checks and balances就非常微妙。好的藥物化學(xué)家如同好的工匠，能利用手上有限的材料和工具快速有效地搭造一個(gè)有價(jià)值的工藝品而一般的藥物化學(xué)家則可能在某些化合物上浪費(fèi)過(guò)多時(shí)間而貽誤戰(zhàn)機(jī)。

現(xiàn)在一個(gè)令人憂慮的情況是學(xué)校里天然產(chǎn)物全合成項(xiàng)目很難拿到資助，象Phil Baran這樣的頂尖高手都有資金短缺的問(wèn)題。這很可能在未來(lái)10-20年產(chǎn)生一個(gè)藥物化學(xué)代溝。全合成對(duì)人類的知識(shí)擴(kuò)展的確作用有限，但從培訓(xùn)藥物化學(xué)家的角度看，全合成是最有效的訓(xùn)練方法。如果你在學(xué)校沒(méi)學(xué)好合成，在工作中幾乎沒(méi)有提高的機(jī)會(huì)因?yàn)榇蠹颐刻煊懻摰膸缀跞桥c合成不相干的其它困難。

有機(jī)合成在藥物生產(chǎn)中的作用無(wú)人置疑，就不多講了。

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