骨質(zhì)疏松藥物Romo上市被拒，安進(jìn)產(chǎn)品線有待加固

2017年7月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天FDA拒絕了安進(jìn)和UCB絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松藥物romosozumab（Romo，商品名Evenity）的上市申請，但具體原因沒有透露。這個(gè)申請包括三個(gè)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果，即與安慰劑比較的FRAME、與Fosamax比較的ARCH、和男性患者參與的BRIDGE。鑒于Romo的重要戰(zhàn)略地位，估計(jì)安進(jìn)和UCB會(huì)再度申請上市。

【藥源解析】：雖然廠家和FDA均未公開被拒原因，但安進(jìn)的研發(fā)總裁說與FDA的溝通中ARCH的結(jié)果需要在上市之前討論。ARC是療效沒有問題但顯示Romo增加30%的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，可見安全性可能是被拒的主要原因。FDA歷史上不公布這類拒絕信（CRL），但新的FDA局長的新政之一是公布CRL，所以以后大家不必東猜西猜了。

Romo是一個(gè)叫做硬皮蛋白（sclerostin）信號(hào)分子抗體，可以同時(shí)抑制骨組織再吸收和加快骨組織形成。早期數(shù)據(jù)顯示硬皮蛋白只有骨細(xì)胞分泌，但過去幾年發(fā)現(xiàn)心臟組織也對這個(gè)信號(hào)蛋白應(yīng)答，降低組織鈣化速度。有研究顯示sclerostin水平下降會(huì)增加透析患者心臟鈣化和死亡率。在7000多人的FRAME三期臨床試驗(yàn)中，Rome雖然達(dá)到一級終點(diǎn)和一個(gè)主要二級終點(diǎn)，但也錯(cuò)過一個(gè)二級終點(diǎn)（非脊柱骨折），顯示療效存在微小缺陷。在ARCH試驗(yàn)中，使用1年Romo、一年Fosamax比使用兩年Fosamax顯著降低各類骨折，但增加30%心血管風(fēng)險(xiǎn)。雖然骨折是威脅老年人的常見事故，但現(xiàn)在已有若干骨質(zhì)疏松藥物，而心血管事件在這個(gè)人群也絕非小事。去年默沙東也因中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)放棄其骨質(zhì)疏松藥物、組織蛋白酶K抑制劑odanacatib。在史上最大骨質(zhì)疏松臨床試驗(yàn)LOFT中（16713人），odanacatib減少各類骨折事件，試驗(yàn)因療效太好提前終止。但因增加28%中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)被默沙東揮淚斬馬謖。

Romo的失利對Radius的甲狀旁腺素相關(guān)蛋白類似物Tymlos（abaloparatide）是個(gè)好消息，因?yàn)槎虝r(shí)間內(nèi)這將是骨質(zhì)疏松市場唯一的新藥。但這個(gè)藥物有動(dòng)物致癌風(fēng)險(xiǎn)，療效也局限于脊柱。另外Tymlos需要每天注射，還要和禮來即將專利過期的同類藥物Forteo競爭，日子也不好過。Forteo則在專利過期前提價(jià)幅度增加，算是藥物的59歲現(xiàn)象。Forteo已經(jīng)達(dá)到每月3100美元，這對非致命疾病的預(yù)防性藥物是很高的價(jià)格。

Romo是安進(jìn)產(chǎn)品線中重要支柱，這個(gè)CRL雖然并不出人意外但對安進(jìn)是個(gè)比較大的打擊，尤其在PCSK9抗體Repatha心血管收益低于預(yù)期、CGRP抗體AMG334面臨多個(gè)同類產(chǎn)品同時(shí)上市競爭的不利環(huán)境下。Romo是首創(chuàng)藥物，如果成功則回報(bào)很大，但失敗風(fēng)險(xiǎn)也很高。而Tymlos是Forteo的me-too藥物，而且比Forteo晚了15年，路徑已經(jīng)完全清楚。一般認(rèn)為現(xiàn)在支付環(huán)境對首創(chuàng)藥物更為友好，但從這個(gè)例子看相對保險(xiǎn)的Tymos略占上風(fēng)，所以Me-bet與me-better策略孰優(yōu)孰劣并非一目了然。

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