FDA批準(zhǔn)Neratinib：大標(biāo)簽、無黑框

2017年7月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Puma Biotech的EGFR/HER2雙抑制劑Neratinib（商品名Nerlynx）用于HER2陽性早期乳腺癌患者手術(shù)后使用赫賽汀后的維持治療。用藥前56天患者需要使用loperamide預(yù)防嚴(yán)重腹瀉，患者如果發(fā)生4級以上腹瀉或最低劑量下發(fā)生2級腹瀉將需要停止使用Neratinib。這個批準(zhǔn)沒有ER陽性限制，也沒有黑框警告，是對Puma最有利的標(biāo)簽。專家預(yù)測Neratinib到2022年銷售可達(dá)12.5億美元。

【藥源解析】：過去三年Neratinib經(jīng)歷的悲歡離合可以寫一本書了，但今天Alan Auerbach笑到最后。2014年ExteNet頂層數(shù)據(jù)公布Puma股票幾分鐘內(nèi)從60幾漲到270，但投資者后來發(fā)現(xiàn)因這類患者進展緩慢、受益患者絕對數(shù)目不大。Nera腹瀉副作用遠(yuǎn)超過其它類似抗癌藥物，另外長期觀察療效似乎在縮小。在其它人群Nera更是鮮有勝績，所以這幾年P(guān)uma只要一公布消息股票就下滑10%。但今年五月專家組以12：4支持Nera上市，令Puma咸魚翻身。今天的消息令Puma在收盤后交易再度上揚12%。

羅氏的HER2/HER3二聚抑制劑Perjeta一直是Nera的一個主要威脅。公布Perjeta三期臨床試驗Aphinity頂層分析結(jié)果當(dāng)天Puma一度下滑33%。Perjeta不僅安全性好于Nera，而且已經(jīng)在轉(zhuǎn)移乳腺癌大比分擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法，創(chuàng)晚期癌癥延長生存期記錄。而Nera在轉(zhuǎn)移乳腺癌的NEFERTT試驗中錯過一級終點。但今年ASCO公布Aphinity詳細(xì)結(jié)果后投資者對Perjeta熱情大減。使用Perjeta一年后與標(biāo)準(zhǔn)療法差別很小，跟蹤三年也只有19%區(qū)別。Perjeta雖然有望作為HER2陽性乳腺癌全程用藥，但作為維持療法相對薄弱。

因為HERA實驗顯示手術(shù)后使用兩年赫賽汀比使用一年的無進展生存率略高，所以Nera關(guān)鍵的ExteNet試驗是比較手術(shù)后使用一年赫賽汀后使用nera與安慰劑的區(qū)別。亞組分析顯示ER+/HER+患者收益遠(yuǎn)大于ER-患者，所以很多專家認(rèn)為Nera的有限療效來自ER+/HER+人群，批準(zhǔn)用于所有HER+患者會令很多人無法受益。這是當(dāng)時投反對票專家的主要原因。另外很多人估計40%的3/4級腹瀉會有黑框警告，但小型臨床顯示使用loperamide可以把嚴(yán)重腹瀉率降到10-15%。雖然Nera獲得了出人意料的利好標(biāo)簽，但其市場吸收未必能和標(biāo)簽相符。副作用和價格將是重要障礙。

Neratinib乃輝瑞棄將，在Auerbach帶領(lǐng)下翻山越嶺沖過終點非常不容易。你可以說新藥上市很多是運氣，但Auerbach開發(fā)的另一個藥物Zytiga也成功以10億美元出售，更在今年ASCO顯示在前列腺癌作為一線療法比ADT（去勢療法）聯(lián)用降低37%早期前列腺癌患者死亡風(fēng)險。輝瑞自己保留的另一個泛HER不可逆抑制劑dacomitinib在2014年的兩個非小細(xì)胞肺癌三期臨床中失敗，葛蘭素的可逆EGFR/HER2雙抑制劑雖然投入巨大（ALTTO試驗當(dāng)時為史上最大乳腺癌臨床試驗）但在維持療法中完敗。新藥無法做到三歲看老，早期數(shù)據(jù)和機理難以預(yù)測成功與否。晚期開發(fā)的技巧和百折不撓的精神通常是決定成敗的主要因素。運氣顯然偏愛某些人。

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