該恐懼時貪婪：富士膠卷AD藥物失敗二期、進(jìn)軍三期

2017年7月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天富士膠卷旗下Toyama化學(xué)的阿爾茨海默病藥物T-817MA在一個二期臨床錯過一級和二級終點(diǎn)，但是高劑量組的CSF p-Tau水平與對照有顯著區(qū)分。回顧分析顯示T-817MA在得病時間較短病人的認(rèn)知能力改善好于對照。根據(jù)這兩個觀察富士說將與藥監(jiān)部門溝通準(zhǔn)備把T-817MA推向三期臨床，雖然二期臨床徹底失敗。

【藥源解析】：T-817MA化學(xué)結(jié)構(gòu)相對簡單，分子靶點(diǎn)不清，這是復(fù)雜疾病藥物開發(fā)的一個不利因素，尤其作為首創(chuàng)藥物。該分子是通過細(xì)胞篩選發(fā)現(xiàn)，具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以緩解粉狀蛋白（Abeta42）誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。雖然粉狀蛋白假說是AD治療的核心假說，但目前從不同角度、針對不同靶點(diǎn)降低粉狀蛋白的十幾個藥物尚未有能緩解AD惡化的。Tau是另一個可能與AD病理相關(guān)的蛋白，Tau過度磷酸化可以導(dǎo)致纖維化，但目前針對Tau的藥物也沒有在晚期臨床成功的。

T-817MA即降低Abeta，又減少p-Tau似乎是理想的AD藥物，但對二期臨床失敗完全視而不見的做法機(jī)會主義成分太大。粉狀蛋白和Tau雖然是現(xiàn)在知識下最可能的AD致病機(jī)理，但仍然可能與AD風(fēng)馬牛不相及，我們對AD的了解可能還在舊石器時代。二期臨床的作用就是防止T-817MA這樣的藥物進(jìn)入三期臨床，這樣即保護(hù)患者、也避免廠家做無畏的犧牲。回顧亞組分析基本上是自欺欺人，因?yàn)榫褪撬幬锿耆珶o效、隨機(jī)分布也肯定個別用藥亞組好于相應(yīng)對照亞組，但反之亦然。這種把二期臨床當(dāng)擺設(shè)的做法令人費(fèi)解。

富士2008年收購Toyama進(jìn)軍新藥，2012年與Kyowa Kirin聯(lián)手開發(fā)生物類似藥。當(dāng)時他們躊躇滿志，但似乎對新藥的艱難估計(jì)不足。其制藥負(fù)責(zé)人在接受采訪時說膠卷有15層，需要很高的技術(shù)才能控制每層的化學(xué)反應(yīng)正好合適。言外之意能做膠卷還不能做藥？然后說富士有20萬化合物的庫，找到先導(dǎo)物也不應(yīng)是問題，但似乎沒有注意到吸收廣譜最窄的化合物與藥物先導(dǎo)物所在的化學(xué)空間可能有較大區(qū)別。對新藥危險估計(jì)不足可能是富士輕敵的原因之一。

當(dāng)然AD成功回報太大也是一個致命誘惑。不僅富士這樣制藥新兵、就是禮來這樣老江湖也難以避免天下藥廠都犯的錯誤，目前所有晚期臨床失敗藥物回頭看都有或多或少的投機(jī)成分。AD藥物開發(fā)陷阱無數(shù)，成功率不到1%，難度不亞于國足世界杯奪冠。你組建過幾十個國家隊(duì)但從未進(jìn)入世界杯，現(xiàn)在這支新隊(duì)伍熱身賽又輸給緬甸隊(duì)，就因?yàn)檫@場熱身賽左路傳中威脅較大，就覺得可能擊敗右路防守普遍較弱的世界強(qiáng)隊(duì)而奪取世界杯是非常危險的賭博。