Keytruda二線頭頸癌三期臨床失敗

2017年7月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天晚上默沙東宣布其PD-1抗體在一個(gè)二線頭頸癌的三期臨床試驗(yàn)KN040中未能達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)，雖然Keytruda比化療或Erbitux降低18%死亡率但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。Keytrdua已經(jīng)因?yàn)镵N012的16%應(yīng)答率被加速批準(zhǔn)用于頭頸癌，但根據(jù)FDA規(guī)定這樣加速審批的藥物需要在三期臨床證明生存優(yōu)勢(shì)。默沙東昨天說暫時(shí)頭頸癌標(biāo)簽還會(huì)保留，另外Keytrdua在一線頭頸癌的三期臨床也即將結(jié)束。

【藥源解析】：頭頸癌只占Keytruda銷售的15%，所以這個(gè)失敗即使令Keytruda失去這個(gè)標(biāo)簽也不會(huì)造成太嚴(yán)重影響，但是這個(gè)事情的潛在影響還是有多方面的。首先是PD-1機(jī)理本身。PD-1抗體可以說已經(jīng)經(jīng)過了概念驗(yàn)證，現(xiàn)在的大量臨床是在定義適用范圍和機(jī)理局限。PD-1藥物在多個(gè)腫瘤顯示20%左右的單方有效率一般，但是這是根據(jù)應(yīng)答率計(jì)算的。現(xiàn)在至少已有三個(gè)PD-1藥物、在三種腫瘤加速審批上市后未能在三期臨床擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法（另外兩個(gè)是Opdivo的肺癌CM026、Tecentriq的膀胱癌IMvigor211）。CM026失敗PD-L1水平曾被認(rèn)為是個(gè)重要因素，交叉用藥則被認(rèn)為是IMvigor211失敗的重要原因。但KN040沒有PD-L1問題（不知是否允許交叉用藥）還是失敗了，而Opdivo在同樣人群延長2個(gè)月OS。如果沒有與標(biāo)準(zhǔn)療法比的OS優(yōu)勢(shì)，那么PD-1藥物的價(jià)值將大打折扣。

早些時(shí)候因?yàn)镵eytruda在Opdivo、Tecentriq失敗的適應(yīng)癥都成功了，所以業(yè)界認(rèn)為Keytruda本身或默沙東的臨床運(yùn)作略勝一籌，甚至有人說IO is Merck’s world, everyone else just live in it。但是最近Keytruda先是MM因?yàn)樗廊吮唤型＃蛱煊衷贠pdivo成功的適應(yīng)癥失敗，所以現(xiàn)在的局勢(shì)變得復(fù)雜起來。這些藥物可能非常接近，而造成失敗的原因可能現(xiàn)在還是個(gè)未知。這好比一個(gè)身份不明的狙擊手隨時(shí)可以擊中你，對(duì)于有上千臨床試驗(yàn)、其中包括很多三期臨床的PD-1藥物投資者來說這個(gè)未知是一個(gè)巨大威脅。

另一個(gè)問題是FDA如何應(yīng)對(duì)靠AA上市但后來未能顯示生存優(yōu)勢(shì)的藥物。隨著FDA對(duì)新藥審批越來越寬松，靠ORR和PFS上市的抗癌藥物越來越多，但是在很多人群ORR、PFS與OS的關(guān)系未知或相關(guān)很差。即使在一類藥物相關(guān)程度較高在另一類藥物也可能沒有關(guān)聯(lián)（如免疫療法的假性進(jìn)展），所以很多上市藥物是否能顯示生存優(yōu)勢(shì)是個(gè)未知數(shù)。雖然FDA理論上可以取消沒有OS優(yōu)勢(shì)的適應(yīng)癥，但執(zhí)行上并不常見。最有影響的一次是取消Avastin三陰性乳腺癌標(biāo)簽，但Tecentriq的膀胱癌標(biāo)簽還在、Keytruda也暫時(shí)不會(huì)失去頭頸癌標(biāo)簽。這種做法受到很多業(yè)界人士質(zhì)疑。

誰都想讓沒有時(shí)間可以浪費(fèi)的患者盡早用上這些藥物，但是藥物發(fā)現(xiàn)充滿未知和不確定性，適當(dāng)?shù)馁|(zhì)控是必須的。低效率的投資最終會(huì)把成本轉(zhuǎn)嫁到消費(fèi)者。同樣支付體系面臨巨大壓力，有限的資源花在無效藥物上會(huì)間接傷害其它疾病患者。PD-1是抗癌史上少有的顛覆性藥物，令某些晚期腫瘤患者重獲新生。但是這些早期觀察帶來的巨大誘惑也考驗(yàn)投資者的耐心和智慧以及藥價(jià)部門的執(zhí)法尺度。