Keytruda發(fā)現(xiàn)回顧，業(yè)界可以借鑒什么？

2017年7月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天福布斯發(fā)表一篇David Shaywitz撰寫的一篇有關Keytruda發(fā)現(xiàn)的長文，回顧了作為一個尋找PD-1激動劑（作為自身免疫疾病藥物）項目的副產(chǎn)物，Keytruda從不被看好、在幾次并購中幾乎被轉讓，到最后成為默沙東最重要產(chǎn)品的傳奇歷程。作者總結幾點經(jīng)驗教訓，比如早期項目的極端不可預見性和新藥發(fā)現(xiàn)歷史經(jīng)常被裝點的脫離現(xiàn)實。但也指出雖然新藥偶然性很大但最關鍵的還是人，當然公司完備的設施、完美執(zhí)行力、外部環(huán)境等也十分重要。

【藥源解析】：雖然Keytruda歷經(jīng)幾個公司都未受到足夠重視，但是當另一個IO藥物Yervoy顯示一定療效時默沙東是最早意識到這個產(chǎn)品可能值得一做的公司之一，并把Keytruda作為終點藥物開發(fā)。但是當時并未想到Keytruda會如此輝煌，最早Keytruda的通用名叫l(wèi)ambrolizumab。據(jù)說是根據(jù)跑車蘭博基尼命名，因為開跑車的人容易得惡黑，后來發(fā)現(xiàn)適應癥遠大于惡黑才改名叫Pembrolizumab。2012年Opdivo顯示肺癌活性，PD-1立即成為宇宙中心。默沙東把正在進行的一期臨床擴大到1000多人，并根據(jù)這個試驗結果上市若干適應癥，史無前例。雖然在多個適應癥落后施貴寶一年以上，但默沙東的生物標記策略縮短了差距。同時幫助默沙東占領了PD-1最大市場、一線肺癌的PD-L1高表達人群，并上市第一個泛組織腫瘤適應癥（修補錯配缺陷）藥物。

研發(fā)總監(jiān)Roger Perlmutter加盟默沙東是Keytruda開發(fā)的一個重要事件。雖然默沙東此前已經(jīng)意識到Keytruda可能成藥，但是Perlmuter意識到Keytruda是個百年不遇的大藥，并一開始就把全部身家壓到這個產(chǎn)品上。能識別好馬是個合格的馬販子，能識別千里馬就是伯樂了，而伯樂可真是不常有啊。有人說Perlmutter在安進政績平平，但這和說梅西世界杯表現(xiàn)平平一樣，不能否定Perlmutter的偉大。羅氏通常是腫瘤開發(fā)的榜樣，但在PD-1競爭中不如默沙東。雖然二者都看到施貴寶Opdivo的數(shù)據(jù)，但是默沙東的魄力和應對手段確實略勝一籌。當然作為開拓者的施貴寶對PD-1藥物功勞最大，但這里面有很大運氣成分。一個高瞻遠矚的決策者領軍一個快速反應精銳部隊篩查大量新靶點藥物或許是更可靠的可持續(xù)發(fā)展策略。

對新藥開發(fā)不了解的讀者可能以為象Keytruda這樣的超級顛覆性藥物從小就三頭六臂，含著銀匙出生。但實際上很少有重磅藥物是一開始就備受矚目，多數(shù)都是經(jīng)歷九九八十一難才鳳凰涅磐。前幾年Shaywitz還寫過一篇類似文章回顧Imbruvica的發(fā)現(xiàn)。這個藥曾經(jīng)是作為一個分子探針合成，本來只是一個研究工具，但最后被開發(fā)成重磅藥物。立普妥曾經(jīng)被打入冷宮，是Roger Newton單腿下跪才感動了Park Davis，公司高層答應資助一個一期臨床。奧美拉唑、百憂解都經(jīng)歷過類似磨難，所以Keytruda的故事具有很大普遍性。最近多個大藥廠轉讓大量早期項目，似乎對選擇勝者成竹在胸。集中火力開發(fā)終點項目無可厚非，但是這個事做好很不容易。新機理早期項目前景幾乎無人能夠準確預測，容易誤傷Keytruda這樣的藥物。而成熟領域如果已經(jīng)落后仍然豪賭會因為追逐落日而錯過星空。