新藥研發(fā)簡介（十二）：了解藥物作用機(jī)理在研發(fā)中的重要性

2012年11月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

研發(fā)中經(jīng)常會遇到體外活性好，PK也不錯的藥物在體內(nèi)無效，或體外活性很弱或PK不好體內(nèi)活性卻很好的情況。如何處理這些問題涉及很多考慮因素，十分復(fù)雜。

新藥研發(fā)好比小孩玩的拼圖，只不過這個拼圖要復(fù)雜很多，有很多缺失的部分。每個實驗結(jié)果給你一個新piece，但任何一個實驗（除非3期臨床）能給你足夠的信心判斷這個拼圖到底是不是你想藥的。你必須有盡可能多的pieces。機(jī)理是這個拼圖中一個非常主要的piece，必須認(rèn)真對待。

體外活性好，PK好的藥物在體內(nèi)無效一般認(rèn)為是靶標(biāo)無效或模型不對。體外活性很弱或PK不好體內(nèi)活性很好的情況非常容易勾引人犯錯誤。很多人認(rèn)為，只要動物體內(nèi)有活性，我為什么在乎機(jī)理呢？根本的原因是動物模型也是拼圖的一部分，有時甚至不是重要的一塊。比如很多不同機(jī)理的藥物（如ghrelin, NPY, PYY, CCK1R, leptin等）在動物都有減肥作用但大部分在人無效。說明動物實驗不能預(yù)測人的疾病。至少有1000多個失敗的中風(fēng)臨床實驗，這些藥物也都是在動物模型有效的。造成這種結(jié)果的原因很多。一,很多疾病只有人有，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病；二，人和動物的蛋白表達(dá)或結(jié)構(gòu)不一樣。同一基因在動物和人的次序有很大差別是常見的；三，組織結(jié)構(gòu)差異。比如大鼠的棕色脂肪比人多很多，所以beta-3激動劑在大鼠的減肥作用明顯而在人無效；四，調(diào)控反饋機(jī)制不同。如statins誘導(dǎo)大鼠HMGCoAR的表達(dá)所以在大鼠無效，但在人體無此機(jī)制所以有效。反饋機(jī)制在藥物研發(fā)中十分重要，例如多數(shù)降壓藥都誘導(dǎo)腎素分泌但腎素的分泌量不足以抵抗降壓作用所以有凈降壓作用。很多機(jī)理誘導(dǎo)的反饋機(jī)制是可以抵消藥物作用的。

如果遇到體外活性很弱或PK不好體內(nèi)活性卻很好的情況怎么辦呢？這得看是什么情況。放棄的風(fēng)險當(dāng)然是有可能錯一個新機(jī)理的藥物，而且在機(jī)理搞清楚之前被人仿制的機(jī)會較小因為沒人知道怎么繼續(xù)優(yōu)化。Clozapine就是這種情況，自71年上市無數(shù)公司試圖找到更安全的類似物，但沒有發(fā)現(xiàn)比它同時更安全，有效的藥物。繼續(xù)開發(fā)同樣冒很大風(fēng)險。首先，如果你的化合物是通過任何一個已經(jīng)證明在人無效的機(jī)理（如上面提到的諸多減肥機(jī)理）你會白白浪費很多資源和時間。其次，如果出現(xiàn)副作用，你無法判斷是機(jī)理不好還是化合物不好。第三，繼續(xù)優(yōu)化很困難因為體內(nèi)活性是多因素造成的。構(gòu)效關(guān)系十分復(fù)雜。最后，機(jī)理不明的藥物臨床實驗十分麻煩，從病人的選擇到療效的監(jiān)控都更復(fù)雜。

所以我的觀點是體內(nèi)活性只能作為拼圖的一部分，除非它本身十分清楚或和其它數(shù)據(jù)組合起來有足夠的說服力，一定要有機(jī)理的支持。去年dimebon的失敗，雖說是個例但說明一定道理。此藥除了一個二期臨床（遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于動物實驗！）的數(shù)據(jù)人們對它的性質(zhì)知之甚少。Pfizer花了7億美元買了這個藥，結(jié)果3期臨床失敗。這個例子說明新藥研發(fā)的拼圖十分復(fù)雜，一個piece，不管看起來多重要，都不一定能告訴你這個拼圖是不是你想要的圖案。一定要找到盡可能多的pieces，尤其是像作用機(jī)理這樣的主要piece。

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