Mystic錯過關(guān)鍵終點，PD-1江湖再起風(fēng)云

2017年7月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天阿斯列康公布了其PD-L1抗體durvalumab（商品名Imfinzi）與CTLA4抗體tremelimumab組合在一個叫做Mystic的三期臨床中期分析結(jié)果。這個試驗比較durva/treme組合和標(biāo)準(zhǔn)化療在PD-L1>25%一線NSCLC病人對PFS和OS的影響，結(jié)果這個組合沒有改善PFS（試驗一級終點之一）。已有數(shù)據(jù)顯示durva單方改善PFS機(jī)會也很小（試驗二級終點之一）。試驗另一個一級終點是OS，這個數(shù)據(jù)要明年才能出來，今天AZN拒絕透露中期分析OS趨勢。受此消息影響AZN一度暴跌17%，100多億市值蒸發(fā)。同樣開發(fā)PD-1/CTLA4組合的施貴寶躺著中槍，下滑4%。而默沙東因為Keytruda已經(jīng)獲得肺癌一線標(biāo)簽，少了兩個競爭對手股票上揚6%。

【藥源解析】：Imfinzi是第五個上市的PD-1藥物，已經(jīng)批準(zhǔn)用于膀胱癌。另外今年在一個叫做PACIFIC的三期臨床顯示比安慰劑改善三期肺癌化療后PSF。Treme則是第一個進(jìn)入臨床的CTLA4抗體，后被輝瑞賣到AZN。這個Mystic是萬眾矚目的關(guān)鍵試驗，Imfinzi預(yù)計峰值銷售70億美元，是實現(xiàn)Soriot 2023年450億銷售目標(biāo)的重要組成部分。此前AZN已經(jīng)透露這個試驗可能遇到困難，前一陣又有謠言說Soriot要跳槽到梯瓦，更增加業(yè)界對此試驗的懷疑。今天AZN宣布將與默沙東共同開發(fā)PARP抑制劑Lynparza和一個MEK抑制劑，似乎是為了緩解Mystic的打擊，也說明AZN一段時間前已經(jīng)知道這個結(jié)果。

股市今天反應(yīng)十分強(qiáng)烈，200多億美元市值換手。這雖然不如當(dāng)年CM026大地震的400億美元震撼，但也是一個重大事件。這個事情影響是多方面的。從學(xué)術(shù)角度看PD-1和PD-L1哪個機(jī)理更好的問題又一次成為話題。再生元所說的他們的PD-1抗體是第三而不是第六沒準(zhǔn)有一定道理。另外PD-1藥物在肺癌用PFS作為療效指標(biāo)可能會受到更多質(zhì)疑。Opdivo雖然在二線因延長OS被提前終止，但PFS卻低于化療，在一線更是被徹底擊敗。就是Keytruda在PD-L1>50%一線人群的PFS優(yōu)勢也不明顯，前30%進(jìn)展人群沒有區(qū)分。Mystic開始時PD-1藥物的PFS數(shù)據(jù)還未公開，而PFS比OS可以更快看到。用這個終點雖然可以理解，但是個不幸的選擇。

從競爭角度看，默沙東已有Keytruda在PD-L1高表達(dá)和與化療在所有NSCLC的一線標(biāo)簽，所以受益最大。施貴寶、羅氏的化療組合都要明后年才能揭曉，現(xiàn)在Imfinzi的威脅下降，也算受益者。施貴寶因為有Yervoy這個資產(chǎn)所以希望O/Y組合能優(yōu)于化療組合，但是現(xiàn)在看來這個組合前景也要打折扣。Yervoy本是第一個上市的檢查點抑制劑，但單方已經(jīng)先后被Keytruda和Opdivo擊敗，如果組合療法不能顯示一定價值將成為一個缺少商業(yè)回報的顛覆性藥物。

AZN去年出售大量在研資產(chǎn)，一個主要原因是為了資助免疫療法的開發(fā)，所以今天這個結(jié)果肯定令投資者失望。今天又與默沙東達(dá)成總值84億美元的合作讓出看家產(chǎn)品之一Lynparza的部分權(quán)益，有點貸款消費的感覺。當(dāng)然也有人指出與默沙東這樣大規(guī)模合作降低了被輝瑞收購的風(fēng)險，因為AZN經(jīng)過今天的打擊市值大縮水，可能又成為輝瑞收購目標(biāo)。

PD-1藥物的飛速進(jìn)展令很多人忘記了我們對這個機(jī)理還不十分了解，這種高速度、高對抗的競爭動作變形是正常的，Mystic生物標(biāo)記、試驗終點的選擇都有些倉促。很多PD-1藥物上市標(biāo)簽來自一二期臨床的應(yīng)答率，現(xiàn)在已有三個藥物在三種癌癥加速批準(zhǔn)上市后未能顯示生存優(yōu)勢，所以PD-1藥物可能本來也沒有這么廣譜療效。機(jī)會雖然轉(zhuǎn)瞬即逝，但機(jī)會主義要適可而止。

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