施貴寶、Clovis合作開(kāi)發(fā)腫瘤組合藥物

2017年8月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天施貴寶和Clovis宣布將合作開(kāi)發(fā)PD-1抗體Opdivo與PARP抑制劑Rubraca組合在多個(gè)晚期腫瘤的治療。Clovis將負(fù)責(zé)O/P組合作為維持療法在鉑類藥物治療后晚期卵巢癌的三期臨床，而施貴寶將負(fù)責(zé)這個(gè)組合作為維持療法在三陰性乳腺癌的三期臨床。這個(gè)組合還將作為一個(gè)施貴寶去勢(shì)耐受前列腺癌二期臨床的一個(gè)治療組。這是繼上周阿斯列康/默沙東合作后又一個(gè)PD-1/PARPi聯(lián)姻。

【藥源解析】：這個(gè)合作與AZN/MRK合作不同，雙方都保留100%各自藥物的權(quán)益，而AZN把Lynparza的50%權(quán)益以16億首付賣(mài)給默沙東。因?yàn)榇饲巴顿Y者期待施貴寶可能收購(gòu)Clovis，今天這個(gè)合作基本排除Clovis近期被收購(gòu)可能，所以今天Clovis股票下降14%，而施貴寶上揚(yáng)3%。PARP是近年來(lái)一個(gè)比較重要的抗癌新機(jī)理，現(xiàn)在已上市的PARP抑制劑都和其它廠家有合作。Tesaro的Zejula曾經(jīng)和默沙東的Keytruda有過(guò)合作，最近又和武田合作開(kāi)發(fā)海外市場(chǎng)，其中國(guó)權(quán)益被再鼎收購(gòu)。

PARPi目前只有PFS優(yōu)勢(shì)，尚無(wú)OS收益數(shù)據(jù)，適應(yīng)癥也主要局限于卵巢癌。雖然Lynparza在Olympiad試驗(yàn)中延長(zhǎng)BRCA變異、HER陰性乳腺癌患者PFS，但也并未改進(jìn)OS。所以PARPi單方的治療價(jià)值現(xiàn)在尚不明確。PARPi依賴合成致死，已有療效都依賴BRCA（另一個(gè)DNA修復(fù)機(jī)制）變異，所以加入其它協(xié)同機(jī)理擴(kuò)大適應(yīng)癥和適用人群是一個(gè)合理的策略。PARPi在動(dòng)物試驗(yàn)中誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)，所以PD-1抗體可能增加PARPi的抗癌活性。動(dòng)物試驗(yàn)也確實(shí)顯示這兩個(gè)機(jī)理有協(xié)同作用，因此這個(gè)組合似乎有一定理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

PD-1過(guò)去三年在江湖上的形象是把屠龍刀，對(duì)某些晚期腫瘤有非常持久的控制能力。但是多數(shù)腫瘤患者對(duì)此療法無(wú)應(yīng)答，現(xiàn)在業(yè)界一個(gè)主要任務(wù)是通過(guò)組合療法擴(kuò)大PD-1的應(yīng)答人群。不成文的假設(shè)是新組分不僅能增加應(yīng)答率，而且能借助PD-1抗體魔力達(dá)到持久應(yīng)答。但這個(gè)假說(shuō)并無(wú)實(shí)驗(yàn)根據(jù)，現(xiàn)在雖然批準(zhǔn)了若干PD-1組合如Opdivo/Yervoy、Keytruda/Alimta組合，但尚未試驗(yàn)證據(jù)顯示這些組合優(yōu)于次序用藥。換言之，這些組合顯示的可能只是疊加效應(yīng)，而不是協(xié)同效應(yīng)。更令人不安的是最近三個(gè)PD-1藥物在加速審批上市后未能顯示生存優(yōu)勢(shì)，令人懷疑PD-1藥物可能本身也不是屠龍刀，只是一把更鋒利的殺豬刀。

PD-1抗體單方在TNBC和前列腺癌效果都比較差，所以和總統(tǒng)競(jìng)選類似找到一個(gè)這兩個(gè)大適應(yīng)癥支持的競(jìng)選伙伴對(duì)PD-1很重要。而PARP也不是年年都有的新機(jī)理，所以也不甘心局限在BRCA變異卵巢癌。顯然PD-1和PARP都急需找到組合伴侶，而現(xiàn)在已有一定療效、還有專利保護(hù)的資產(chǎn)并不多。如果這二者組合必須有，大家就得注意手里有把錘子所有問(wèn)題都象釘子的可能。按現(xiàn)在臨床前模型的模糊程度找到支持這個(gè)組合的證據(jù)支持并不困難，尤其考慮到PD-1藥物在很多臨床前模型效果較差，改進(jìn)相對(duì)容易。現(xiàn)在尚未有臨床前模型能夠模擬PD-1抗體的持久應(yīng)答療效，這些組合都遠(yuǎn)非象看起來(lái)那么可靠。