FDA批準(zhǔn)首款致癌代謝物合成抑制劑enasidenib

2017年8月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了新基和Agios的變異IDH2抑制劑enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)用于治療IDH2變異、復(fù)發(fā)難治型AML，同時(shí)批準(zhǔn)了雅培的RealTime IDH2檢驗(yàn)試劑盒。這個(gè)決定是根據(jù)一個(gè)199人參與的一/二期單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果，使用6個(gè)月以上Idhifa有19%病人完全應(yīng)答。中值應(yīng)答時(shí)間為8.2個(gè)月，完全應(yīng)答人群中值生存期為19.7個(gè)月。34%用藥前需要輸血的病人用藥后可以避免輸血，但77%患者也出現(xiàn)白血球增多、維甲酸綜合癥等嚴(yán)重副反應(yīng)。IDH2變異占AML患者的8-19%，美國(guó)有1200-1500此類病人。Idhifa每月價(jià)格約25000美元，患者平均用藥時(shí)間約為4個(gè)月。

【藥源解析】：腫瘤代謝療法和化療、免疫療法不同，是通過降低致癌代謝物（oncometabolites）間接抑制腫瘤生長(zhǎng)。IDH2（異檸檬酸脫氫酶）是能量代謝的一個(gè)酶，催化異檸檬酸到酮戊二酸（alpha-KG）的轉(zhuǎn)化。AML中常見的這個(gè)變異IDH2不僅沒有這個(gè)正常的催化功能，還獲得了一個(gè)新的催化功能，能催化酮戊二酸到羥基戊二酸（2-HG）的轉(zhuǎn)化。而2-HG抑制一些表觀遺傳氧化酶，造成基因表達(dá)異常而誘發(fā)癌癥發(fā)生。其它致癌代謝物包括富馬酸、琥玻酸等。Idhifa是第一個(gè)上市的致癌代謝物合成抑制劑。

AML在常見血液腫瘤控制較差的一個(gè)，復(fù)發(fā)率很高。近年少數(shù)上市的AML新藥包括中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的砒霜，用于一種叫做APL的罕見AML（<10%）。去年以色列公司BioLineRx的CXCR4受體反向激動(dòng)劑BL8040在一個(gè)r/rAML二期臨床也產(chǎn)生與enasidenib類似的38%應(yīng)答率。BCL抑制劑Venclexta也獲得AML突破性地位。Idhifa只用于IDH2變異人群，從機(jī)理看難以通過組合擴(kuò)大人群，所以應(yīng)該算作一個(gè)niche產(chǎn)品。今天這個(gè)批準(zhǔn)顯然是加速審批，一個(gè)叫做IDHintify與標(biāo)準(zhǔn)療法比較的三期臨床正在進(jìn)行中。

Idhifa是一個(gè)三氮雜苯衍生物，與一些激酶抑制劑結(jié)構(gòu)、尤其是常見PI3K抑制劑很相似，但Agios今年發(fā)表的文章詳細(xì)鑒定了Idhifa的激酶選擇性，在幾十個(gè)激酶中沒有任何活性（包括PI3K）。這類結(jié)構(gòu)也常有微小管抑制活性，這個(gè)脫靶活性也可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。雖然現(xiàn)在對(duì)Idhifa來說機(jī)理已經(jīng)不重要，但對(duì)于想進(jìn)一步優(yōu)化這個(gè)藥物的廠家來說抗癌活性來自哪里十分重要。雖然公開報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示抑制IDH2的確是活性來源，但因?yàn)椴⒉皇撬袛?shù)據(jù)都會(huì)公開（比如是否有其它降低2-HG的類似物缺少抗癌活性？）所以想要me-too這個(gè)產(chǎn)品的廠家還要仔細(xì)研究一下它的全面性質(zhì)。

FDA今年三月受理Idhifa的上市申請(qǐng)，PDUFA日期為8月30日，所以今天批準(zhǔn)提前了近一個(gè)月。Idhifa獲得孤兒藥地位和優(yōu)先審批，投資者對(duì)其上市并不意外，今天Agios只上揚(yáng)4%。Agios是2008年才成立的公司，Idhifa臨床研究只有三年時(shí)間。雖然有新基的參與，一個(gè)新創(chuàng)公司如此高效率上市一個(gè)全新靶點(diǎn)、全新治療板塊藥物非常不容易。和眾多市值長(zhǎng)期在一兩千萬美元徘徊的生物技術(shù)公司比，Agios算是非常成功的。

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