驛動(dòng)的心漸漸平息：HCM藥物顯示療效

2017年8月8日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司MyoKardia宣布其肌凝蛋白抑制劑mavacamten（Myk461）在一個(gè)叫做PIONEER-HCM的二期臨床顯示療效。10位肥厚性心肌癥（HCM）病人使用12周mavacamten后左心室流出道（LVOT）梯度顯著下降，平均從125降低到19，其中8人達(dá)到正常值以下。二級(jí)終點(diǎn)包括最大耗氧量也顯著增加。MyoKardia計(jì)劃開始一個(gè)叫做EXPLORER-HCM、200-250人參與的注冊(cè)用臨床。今天MyoKardia股票上揚(yáng)83%，而MyoKardia一點(diǎn)也沒耽誤功夫，立即出售350萬(wàn)股股票。

【藥源解析】：HCM是一種相對(duì)常見的遺傳疾病，發(fā)病率為500分之一。這些病人通常是因?yàn)榧∧鞍鬃儺愒斐尚募o(wú)法正常放松，導(dǎo)致心輸出量超過(guò)正常值，最終導(dǎo)致心臟肥大和纖維化。心臟輸出量大似乎不應(yīng)該是太大問(wèn)題，運(yùn)動(dòng)員通常心臟超過(guò)正常人。小分子AMPK激動(dòng)劑最近發(fā)現(xiàn)可以誘發(fā)心臟肥大，而AMPK激動(dòng)劑曾被認(rèn)為可以代替鍛煉。但HCM是年輕人急性心肌梗死的主要誘因。

心臟是人體的動(dòng)力部門，如同汽車的發(fā)動(dòng)機(jī)，可以想象需要準(zhǔn)確調(diào)控。肌凝蛋白是個(gè)ATP酶，通過(guò)水解ATP為提供心肌動(dòng)力來(lái)源。Mavacamten是通過(guò)細(xì)胞篩選發(fā)現(xiàn)，直接與肌凝蛋白結(jié)合，降低肌凝蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合時(shí)間，從而降低心肌收縮。和Mavacamten相反，如果增加肌凝蛋白功能則可能改善心衰癥狀，確實(shí)有肌凝蛋白激動(dòng)劑如Omecamtiv mecarbil在臨床開發(fā)用于這類比HCM更大的疾病。最近另一個(gè)ATP酶靶點(diǎn)是新基參與支持的抗癌靶點(diǎn)P97，抑制這個(gè)酶可以抑制錯(cuò)誤折疊蛋白的清除，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

Mavacamten是MyoKardia與賽諾菲合作開發(fā)的項(xiàng)目。賽諾菲曾經(jīng)擁有心血管重磅藥物波立維的部分權(quán)益，也是另一個(gè)心血管重要領(lǐng)域PSCK9的主要參與者。心血管疾病曾經(jīng)是世界頭號(hào)健康殺手，但最近西歐和美國(guó)部分州腫瘤已經(jīng)超過(guò)心血管疾病成為頭號(hào)殺手。現(xiàn)代制藥工業(yè)開始于抗生素，但輝煌于心血管藥物。降壓、降脂、抗凝藥物都是超重磅領(lǐng)域。遺憾的是隨著這些老藥解決了不少問(wèn)題，新藥進(jìn)入市場(chǎng)的難度也水漲船高。多數(shù)藥廠已經(jīng)退出這個(gè)領(lǐng)域，據(jù)統(tǒng)計(jì)2012年在研心血管藥物比1990年下降60%。

這些傳統(tǒng)心血管藥物多以預(yù)防為主，除了少數(shù)如beta阻斷劑并非治療已經(jīng)發(fā)生的心血管疾病。Mavacamten則是治療HCM，從這個(gè)意義上講與傳統(tǒng)心血管藥物有一定區(qū)別。治療性心血管藥物更加困難，Celladon的基因療法心衰藥物Mydicar和諾華的松弛素類似物Serelaxin最近兩年先后失敗。即使顯示顯著降低死亡率的藥物如Entresto也市場(chǎng)吸收緩慢。現(xiàn)在支付模式與以前不同了，可能需要以質(zhì)量代替數(shù)量，更精準(zhǔn)的技術(shù)如基因療法是心血管疾病的一個(gè)主要方向。兩年前施貴寶與荷蘭生物技術(shù)公司UniQure達(dá)成總額可達(dá)10億美元的投資協(xié)議，主要是針對(duì)其心衰基因療法藥物S100A1。