O/Y組合RCC三期臨床錯(cuò)過PFS終點(diǎn)

2017年8月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

quintessential-leader-shifting-foundation

【新聞事件】：今天施貴寶公布了其Opdivo/Yervoy組合作為一線療法在晚期腎癌（RCC）病人與Sutent比較的三期臨床CM214的頂層數(shù)據(jù)。O/Y組合的應(yīng)答率為41.6%，Sutent為26.5%，達(dá)到這個(gè)一級(jí)終點(diǎn)。但是這個(gè)組合錯(cuò)過mPFS這個(gè)一級(jí)終點(diǎn)（11.6對(duì)8.4個(gè)月，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著）。這個(gè)試驗(yàn)將繼續(xù)進(jìn)行，等待另一個(gè)一級(jí)終點(diǎn)OS的結(jié)果。受此消息影響施貴寶收盤后交易下滑3.4%。

【藥源解析】：這個(gè)結(jié)果應(yīng)了那句歌詞了，“hello darkness my old friend, I have come to talk with you again”。PD-L1表達(dá)水平和PFS作為試驗(yàn)終點(diǎn)是PD-1藥物開發(fā)的兩個(gè)定時(shí)炸彈，說不上哪個(gè)適應(yīng)癥就出來給你一拳。這個(gè)CM214無PD-L1表達(dá)限制。雖然Opdivo在二線RCC標(biāo)簽無PD-L1限制，但一線療法病人和標(biāo)準(zhǔn)療法都有所不同。羅氏的Tecentriq/Avastin組合在PD-L1>1%人群比Sutent降低36%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但在all-comer人群這個(gè)優(yōu)勢(shì)消失。

當(dāng)然最主要的OS終點(diǎn)如果達(dá)到那么這些爭論就都不存在了。因?yàn)槊庖忒煼ǖ募傩赃M(jìn)展，PFS作為試驗(yàn)終點(diǎn)在其它腫瘤也很難達(dá)到，最近的Mystic也未能達(dá)到這個(gè)終點(diǎn)。輝瑞/德國默克和默沙東的一線RCC組合也無PD-L1限制，現(xiàn)在被認(rèn)為存在較大失敗風(fēng)險(xiǎn)。RCC因?yàn)闃?biāo)準(zhǔn)療法變化較快是PD-1藥物的重要競爭領(lǐng)域，所有PD-1藥物都有正在進(jìn)行的一線RCC試驗(yàn)。雖然PD-1競爭最熱鬧，但Exelixis的cMet抑制劑Cometriq（通用名cabozantinib）可能捷足先登最先進(jìn)入RCC一線。Cometriq顯示比Sutent降低30%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，Exelixis今天收盤后上揚(yáng)2%。

Mystic的暫時(shí)失敗令PD-1/CTLA4組合在一線肺癌受到質(zhì)疑，這個(gè)結(jié)果將令O/Y組合受到更深質(zhì)疑。雖然PD-1和CTLA4是兩個(gè)最重要的已知檢查點(diǎn)，機(jī)理上也相對(duì)正交，但到目前為止這個(gè)組合在臨床試驗(yàn)中帶來的價(jià)值有限。雖然在肺癌、惡黑增加應(yīng)答率，但毒性也比較大。這個(gè)組合在多數(shù)對(duì)照試驗(yàn)中尚未顯示PFS或OS優(yōu)勢(shì)（但在一線惡黑顯示微弱OS優(yōu)勢(shì)），據(jù)我所知目前這個(gè)組合除了晚期惡黑還沒有被批準(zhǔn)用于其它腫瘤的治療。施貴寶也在一線腎癌開發(fā)次序使用Opdivo、Yervoy以及Opdivo與其它免疫療法如Lag-3抗體的組合。

PD-1的競爭十分激烈，誰發(fā)生意外都不意外。目前為止Keytruda表現(xiàn)最為穩(wěn)定，但最近也在MM、頭頸癌失手。PD-1藥物幸福來的有點(diǎn)太突然，適應(yīng)癥的擴(kuò)大速度比對(duì)機(jī)理和藥物性質(zhì)的理解更快。雖然這對(duì)成功的適應(yīng)癥來說是個(gè)good problem to have，但是對(duì)于擴(kuò)大適應(yīng)癥的廠家來說卻是一個(gè)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。