Exelixis遞交Cabometyx一線腎癌上市申請(qǐng)

2017年8月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：今天美國(guó)生物技術(shù)公司Exelixis向FDA遞交了其MET/VEGF雙抑制劑Cabometyx（通用名cabozantinib）的一線腎癌申請(qǐng)。這個(gè)申請(qǐng)是根據(jù)一個(gè)叫做CABOSUN的二期臨床結(jié)果。在這個(gè)157人參與的試驗(yàn)中，未經(jīng)治療的晚期腎癌病人使用Cabometyx比使用Sutent顯著延長(zhǎng)PFS（8.2對(duì)5.6個(gè)月），達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)。應(yīng)答率為46%對(duì)18%，這是一個(gè)二級(jí)終點(diǎn)。OS為30.3對(duì)21.8個(gè)月，但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。如果Cabometyx上市將是Sutent在RCC一線首次受到挑戰(zhàn)。

【藥源解析】：Exelixis是最早依托片段設(shè)計(jì)為技術(shù)平臺(tái)的公司，主要開發(fā)激酶抑制劑。還曾經(jīng)成功發(fā)現(xiàn)MEK抑制劑Cotellic，其海外權(quán)益轉(zhuǎn)讓給羅氏。Cabozantinib有兩個(gè)劑型，片劑商品名叫做Cabometyx，已經(jīng)批準(zhǔn)用于二線RCC。還有一個(gè)膠囊劑型，商品名叫做Cometriq。這個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)在2012年被FDA批準(zhǔn)用于一個(gè)罕見的甲狀腺癌治療。但那個(gè)適應(yīng)癥很小，美國(guó)每年只有500-700適用病人。2014年Cometriq在一個(gè)叫做COMET-1的雄激素抵抗性前列腺癌三期臨床中和強(qiáng)的松比較雖然PFS翻倍，但未能延長(zhǎng)生存期。結(jié)果當(dāng)天Exelixis元?dú)獯髠脝T70%。

腎癌治療最近15年進(jìn)展迅速，尤其是二線療法更新速度非常快。2015年有一天依維莫斯先后被Cometriq和Opdivo擊敗，令諾華十分?jǐn)∨d。2000年以前系統(tǒng)治療基本沒有顯示什么附加價(jià)值，但VEGF抑制劑（包括大分子Avastin和小分子激酶抑制劑）的出現(xiàn)改變了這個(gè)局面。腎癌因?yàn)閂EGF受體表達(dá)較多所以是對(duì)VEGF抑制劑應(yīng)答較好的腫瘤之一。后來(lái)mTOR抑制劑和免疫療法也進(jìn)入二線，但一線療法一直是VEGF抑制劑Sutent和Votrient的地盤。就在昨天施貴寶的Opdivo/Yervoy組合在一線RCC錯(cuò)過(guò)PFS終點(diǎn)。

免疫療法雖然最近席卷腫瘤領(lǐng)域，但是現(xiàn)在的檢查點(diǎn)抑制劑普遍應(yīng)答率不高，受益人群有限，所以為其它療法留下一定空間。另外現(xiàn)在免疫療法主要集中在二線以后，進(jìn)入一線受益人群可能需要進(jìn)一步細(xì)分，只有對(duì)PD-1藥物最敏感的人群（通常是PD-L1高表達(dá)）才有較大把握擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法。當(dāng)然現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中大量的PD-1組合療法有可能擴(kuò)大應(yīng)答人群，但昨天O/Y組合錯(cuò)過(guò)PFS說(shuō)明組合療法也不一定是一個(gè)通用解決辦法。

激酶抑制劑通常叫做靶向療法，區(qū)別于更早期的野蠻化療。但是激酶抑制劑雖然目標(biāo)很精準(zhǔn)，但現(xiàn)實(shí)工作中選擇性很難做到很高，所以多數(shù)激酶抑制劑安全性不如免疫療法。Cometriq就有黑框警告，可以導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命出血，部分病人結(jié)腸穿孔。所以盡管靶向療法和免疫療法是抗腫瘤藥物史上非常重要的進(jìn)展，但這兩個(gè)療法還是各有各的缺點(diǎn)。抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域還有很多空間等待其它療法的出現(xiàn)。

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