制藥版權(quán)力游戲：semaglutide頭對頭擊敗Trulicity

2017年8月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),新藥研發(fā),制藥常識,糖尿病減肥,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：前天諾和諾德的長效GLP-1激動劑semaglutide在一個叫做SUSTAIN7的三期頭對頭臨床試驗中擊敗禮來同樣一周一次GLP-1激動劑Trulicity。基線A1C為8.2%患者使用40周0.5和1毫克semaglutide分別降低1.5%和1.8%的A1C，而使用0.75和1.5毫克（兩個批準(zhǔn)劑量）的Trulicity只降低1.1%和1.4%的A1C。Semaglutide對體重下降也更顯著，兩個劑量分別降低4.6和6.5公斤，而Trulicity的兩個劑量降低2.3和3.0公斤。Semaglutide有望很快上市參與糖尿病市場的殘酷競爭。

【藥源解析】：雖然降壓、降脂市場的消費觀念除了改變血壓、血脂更看重心血管事件的降低，但是糖尿病市場依然是以降低A1C作為核心療效。當(dāng)然糖尿病對安全性和使用方便性也要求很高，所以競爭通常是以這幾點作為標(biāo)準(zhǔn)。最早的GLP激動劑Byetta要一天注射兩次，后來Victoza一天一次，并且活性更高，迅速成為GLP-1領(lǐng)域的老大。但很快有了一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum，尤其是Trulicity來勢兇猛，快速蠶食了Victoza的地盤。Tanzeum是個例外，幾天前葛蘭素宣布撤市這個產(chǎn)品。Tanzeum雖然沒有太明顯優(yōu)勢，但也沒有明顯缺陷。上市表現(xiàn)欠佳估計和葛蘭素前年放棄直接面向醫(yī)生推銷的營銷策略有一定關(guān)系，象Keytruda自己能賣自己的藥物畢竟還是少數(shù)。

諾和諾德當(dāng)然不能坐以待斃，不僅也開發(fā)了一周一次的semaglutide，還有一個口服劑型在臨床開發(fā)中。另有波士頓的Intarcia在開發(fā)一款一年一次的GLP-1激動劑，這得感謝GLP的高活性，一般藥物一年的劑量一次給很不現(xiàn)實。一周一次藥物的靶點占有時間應(yīng)該優(yōu)于一日一次的同類藥物，所以如果以A1C為標(biāo)準(zhǔn)容易占先。但是Trulicity僅顯示與Victoza比非劣效，而敗于semaglutide，說明Victoza/semaglutide的序列似乎活性更高。這些GLP-1激動劑都是天然GLP的類似物，但序列有所不同（Victoza和semaglutide序列幾乎一樣）。GLP-1半衰期很短，這些藥物除了改變部分序列也都用化學(xué)修飾延長其半衰期。有的是連上脂肪酸、有的做成融合蛋白。

糖尿病雖然在分子水平可能不是一種疾病，但目前并沒有象腫瘤那樣精準(zhǔn)化。所以不同藥物都競爭整個人群，如同打擂臺，要想占領(lǐng)市場就要擊敗當(dāng)前的領(lǐng)導(dǎo)者。但是糖尿病市場的上市次序?qū)Ω偁幱绊懕瓤拱┧庯@著，所以semaglutide要蠶食Trulicity市場也不是輕而易舉的事情。不過最近糖尿病領(lǐng)域?qū)π难苁找嬖絹碓疥P(guān)注，而Victoza和semaglutide都在臨床試驗中顯示能降低心血管風(fēng)險，與SGLT2抑制劑效果相當(dāng)。Trulicity的CVOT試驗明年揭曉，這個試驗結(jié)果對禮來至關(guān)重要，如果失手則可能按權(quán)力游戲規(guī)則讓位于semaglutide。

糖尿病一線一般是口服二甲雙胍或DPP4抑制劑。和同樣是注射用的胰島素相比，GLP激動劑低血糖事件少、不僅不增加體重還能減肥，所以可以在用胰島素之前加個塞。事實上Saxenda（利拉魯肽的一個劑量）已經(jīng)批準(zhǔn)用于減肥。GLP競爭和胰島素對比反映新藥研發(fā)節(jié)奏的變化。胰島素差不多每10年有個換代產(chǎn)品，這個節(jié)奏令西方市場近百年無胰島素仿制藥。而GLP的更新要快很多，Trulicity圍攻Victoza不到三年就面臨semaglutide的挑戰(zhàn)。這個節(jié)奏令GLP藥物無法象不同胰島素劑型實現(xiàn)全部商業(yè)價值，當(dāng)然對患者是個利好現(xiàn)象。前幾天諾和諾德宣布放棄對胰島素的微量創(chuàng)新，現(xiàn)在的江湖已經(jīng)不是原來的江湖。

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