Anacetrapib療效輕微，CETP壽終正寢

2017年8月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東發(fā)表了其CETP抑制劑Anacetrapib的三期臨床REVEAL試驗(yàn)結(jié)果。30，449名心臟病患者在他汀背景上使用4.1年ana顯著降低由心血管死亡、心梗、冠狀動(dòng)脈再通組成的復(fù)合終點(diǎn)事件頻率。絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降1%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降9%。試驗(yàn)完成一半時(shí)ana組病人HDL增加104%，LDL降低18%。默沙東對(duì)這個(gè)結(jié)果比較低調(diào)，說(shuō)正在決定是否提交上市申請(qǐng)。

【藥源解析】：今年6月默沙東已經(jīng)公布了這個(gè)試驗(yàn)的頂層分析結(jié)果，所以REVEAL達(dá)到一級(jí)終點(diǎn)已經(jīng)為業(yè)界所知。當(dāng)時(shí)默沙東的低調(diào)加上此前已經(jīng)失敗三個(gè)CETP抑制劑，大家也估計(jì)到這個(gè)陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果雖然顯著、但效果不會(huì)太好。今天默沙東股票僅小幅下滑說(shuō)明投資人早有心理準(zhǔn)備。CETPi最大的贏家也只能算個(gè)雞肋產(chǎn)品，這個(gè)機(jī)理估計(jì)可以壽終正寢了。事實(shí)上Ana心血管療效的真正機(jī)理可能與LDL/HDL無(wú)關(guān)，現(xiàn)在已有人提出ApoB假說(shuō)。

CETPi是建立在HDL假說(shuō)之上，但是這個(gè)假說(shuō)從來(lái)就不太牢固。輝瑞是這個(gè)領(lǐng)域的開(kāi)拓者，遺憾的是torcetrapib成為輝瑞研發(fā)史上最慘痛的失敗之一。羅氏因?yàn)閐alcetrapib升HDL療效較差，所以及時(shí)終止了該項(xiàng)目，在五個(gè)主角中顯得最機(jī)智。頑強(qiáng)的默沙東和禮來(lái)一個(gè)運(yùn)氣稍好、一個(gè)運(yùn)氣更差，Evacetrapib因無(wú)效中途停止三期。最具冒險(xiǎn)精神的是安進(jìn)，于2015年在CETPi大勢(shì)已去的形式下以3億美元首付加最多可達(dá)12.5億美元的里程金收購(gòu)荷蘭生物技術(shù)公司Dezima和其CETP抑制劑TA-8995。

默沙東的另一個(gè)降脂藥物Vytorin七年降低6.4%心血管事件，去年標(biāo)簽擴(kuò)展被拒。其抗凝心血管藥物Zontivity使用3年降低13%心血管事件，雖然上市但表現(xiàn)不佳，去年在尚存11年專(zhuān)利的情況下被默沙東以2500萬(wàn)美元低價(jià)轉(zhuǎn)賣(mài)。去年默沙東也終止了已經(jīng)投入7000多人臨床的長(zhǎng)效DPP4抑制劑omarigliptin。另外ana因?yàn)楦叨扔H脂（CETP的功能是運(yùn)轉(zhuǎn)膽固醇，所以結(jié)合腔高度親脂）所以在脂肪蓄積。以前有研究顯示停藥四年后還有可檢測(cè)到的原藥。Ana也有血壓、腎功能副作用。根據(jù)默沙東自己類(lèi)似藥物的經(jīng)歷和安全性考慮，估計(jì)ana申請(qǐng)上市的可能較小。

今天默沙東CMO說(shuō)這個(gè)試驗(yàn)加深了我們對(duì)ana的心血管療效，但是這樣昂貴的試驗(yàn)不僅是為了獲得新知識(shí)，更主要的是為了獲得新產(chǎn)品。這種常見(jiàn)大眾病藥物雖然使用人群很大，但開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高度滯后。一是不到大型三期無(wú)法看到療效，二是太多病人使用發(fā)生罕見(jiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)的機(jī)會(huì)增加，如默沙東自己的Vioxx。REVEAL如同2億美元一桿的高爾夫球，滾了四年最后離進(jìn)洞差一厘米，這種結(jié)果無(wú)人能在擊球前預(yù)測(cè)。現(xiàn)在的高成本迫使廠家向可以逐步系統(tǒng)去風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目轉(zhuǎn)移，而遠(yuǎn)離這種風(fēng)險(xiǎn)滯后的項(xiàng)目。如同年輕人找對(duì)象。你希望date五年，如果不合適趁早結(jié)束。而不是先交彩禮等五年，結(jié)果一掀蓋頭發(fā)現(xiàn)新娘和根據(jù)已有信息預(yù)測(cè)有差距。