FDA批準(zhǔn)首個(gè)CAR-T藥物Kymriah

2017年8月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了諾華的CAR-T藥物Kymriah （通用名tisagenlecleucel，曾用名CTL019）用于25歲以下青少年難治或二次復(fù)發(fā)ALL。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)63人參與的臨床試驗(yàn)，在這個(gè)難治人群Kymriah三個(gè)月應(yīng)答率為83%，一年應(yīng)答率為79%。今年7月專家組以10：0絕對(duì)優(yōu)勢(shì)支持Kymriah上市，今天的批準(zhǔn)比10月3日的PDUFA日期提前一個(gè)多月。因?yàn)镃AR-T可能誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS），今天FDA也擴(kuò)展了羅氏IL6抗體Actemra (通用名tocilizumab) 標(biāo)簽用于控制CRS。

【藥源解析】：繼周一Kite被吉利德收購后這是本周CAR-T領(lǐng)域的又一重要事件。Kymriah是首個(gè)上市的CAR-T藥物，被FDA認(rèn)同應(yīng)該說比被吉利德認(rèn)同更為重要，這標(biāo)志腫瘤治療進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。Kymriah是首個(gè)活體藥物，理想情況下不僅不會(huì)被代謝清除，還會(huì)在體內(nèi)擴(kuò)增。Kymriah也是高度個(gè)體化的腫瘤療法，因?yàn)檫@些藥物前體是患者自身的免疫細(xì)胞。由于這些細(xì)胞需要在體外基因改造，所以有人也把它叫做基因療法，但這個(gè)叫法很多人不同意，因?yàn)镃AR-T和體內(nèi)基因療法有較大區(qū)別。

CAR-T的臨床試驗(yàn)開始只有5年多一點(diǎn)，但競(jìng)爭(zhēng)激烈、進(jìn)展迅速（尤其考慮這類全新藥物特有的未知因素），如同飆車。這類藥物在部分血液腫瘤如ALL和多發(fā)性骨髓瘤產(chǎn)生驚人的應(yīng)答率，但也可能發(fā)生嚴(yán)重的副反應(yīng)。第一個(gè)兒童患者Emma Whitehead發(fā)生嚴(yán)重CRS，幸好醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)她IL6水平超出正常人1000倍，并正確使用了IL6抗體Actemra控制了病情。除了CRS，腦水腫也是一個(gè)常見毒性。Juno的JCAR015在臨床試驗(yàn)中先后造成5人因腦水腫死亡，后來Juno自愿終止了ROCKET試驗(yàn)。今年Kite的Axi Cel也在NHL患者臨床試驗(yàn)造成一例腦水腫死亡，但Kymriah在臨床試驗(yàn)中無死亡事件。CAR-T的生產(chǎn)、配送也相當(dāng)復(fù)雜，諾華將今年建立25個(gè)CAR-T移植中心，明年增加到35個(gè)。應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)是CAR-T療法的一個(gè)主要部分，需要良好的急救設(shè)施。

Kymriah定價(jià)為47萬5千美元，比預(yù)測(cè)價(jià)格略低。考慮到這是一次性治療，而百健的SMA藥物SPINRAZA要長(zhǎng)期使用還定價(jià)每年75萬，所以Kymriah定價(jià)不算高。兒童rrALL美國每年只有500左右病人，所以這個(gè)產(chǎn)品本身的商業(yè)價(jià)值有限。Kite的Axi Cel也有望近期上市（PDUFA日期為11月29日），這將成為第一個(gè)成人ALL細(xì)胞療法，這個(gè)市場(chǎng)稍大一點(diǎn)。Juno現(xiàn)在落后較多，但也有望在明后年上市一個(gè)CAR-T藥物。

對(duì)Kymriah價(jià)值的評(píng)價(jià)不應(yīng)該是這個(gè)單一產(chǎn)品的商業(yè)回報(bào)，而是CAR-T這個(gè)技術(shù)的顛覆性。在某種程度上看Kymriah類似懷特兄弟的雛形飛機(jī)，雖然那架沒有窗子的飛機(jī)只飛行了30幾米，但奠定了現(xiàn)代飛行的基礎(chǔ)。15年后Alcock和Brown成功飛躍大西洋，50年后人類首次擺脫地球引力的束縛。CAR-T的前景也可能同樣廣闊，雖然CAR-T面臨雙特異抗體、ADC的競(jìng)爭(zhēng)，但這畢竟是一個(gè)全新的治療體系，有些優(yōu)勢(shì)現(xiàn)在可能還難以預(yù)測(cè)。現(xiàn)在已有一些進(jìn)展表明針對(duì)CD19治療白血病只是一個(gè)開始，如針對(duì)BCMA的CAR-T藥物作為末線藥物產(chǎn)生近100%應(yīng)答，Cellectis的異體CAR-T藥物UCART19今年已經(jīng)產(chǎn)生兩例相對(duì)持久應(yīng)答。針對(duì)IL13Rα2和HER2的CAR-T分別在實(shí)體瘤產(chǎn)生療效，雖然人群還很小。Kymriah的上市是醫(yī)學(xué)史上一個(gè)標(biāo)志性事件，期待更激動(dòng)人心細(xì)胞療法的出現(xiàn)。