藥物化學(xué)簡(jiǎn)單介紹

2012年11月7日 | Filed under: 藥物化學(xué),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 朱貴東

藥化是一門無法在學(xué)校學(xué)到的手藝，真正的藥物化學(xué)家都在工業(yè)界。希望這里能成為藥化傳道，授業(yè)，解惑的平臺(tái)，提高中國(guó)新一代藥物研發(fā)人員的技巧。我先簡(jiǎn)單介紹一下當(dāng)今藥物化學(xué)家的日常工作以拋磚引玉，希望大家參與討論。

藥物化學(xué)家的核心工作是通過設(shè)計(jì)合成新化合物把先導(dǎo)物變成臨床藥物。在當(dāng)今HTS-靶點(diǎn)為中心的研發(fā)體制下，藥物化學(xué)家需做如下工作：

1． Hits的評(píng)價(jià)。HTS一般篩出很多hits，首先要確證感興趣化合物的結(jié)構(gòu)和純度。然后剔除化學(xué)活性物質(zhì)如Michael受體，非特異hits（如很多形成aggregate的化合物在很多HTS中有活性，但幾乎無法優(yōu)化）等。多數(shù)公司要對(duì)hits進(jìn)行計(jì)算處理，剔除RO5或RO3的違反者及一些其它過濾如3/75（clogP/tPSA）。藥物化學(xué)家天然喜歡高活性物質(zhì)，但高分子量的化合物一般活性也高，但藥代性質(zhì)偏差，所以配體效率也作為一個(gè)重要指標(biāo)。有時(shí)會(huì)做一下熱力學(xué)滴定，看看結(jié)合能的墑焓分布，以決定以后優(yōu)化使用極性還是非極性集團(tuán)。我個(gè)人認(rèn)為分子骨架是最關(guān)鍵的因素因?yàn)槿绻羌芴卣魅笔В瑤缀鯚o法在以后找回來。一般感興趣化合物的穩(wěn)定性，有時(shí)PK, 簡(jiǎn)單毒性也會(huì)測(cè)一下作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

2． Hit-to-lead。此階段目的是尋找可用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的化合物來證實(shí)項(xiàng)目假設(shè)。一般要求是活性較高，PK不錯(cuò)，這樣在不太高劑量下目標(biāo)組織的藥物濃度應(yīng)超過幾倍EC50/IC50。選擇性應(yīng)較好，這樣可保證看到的療效來自目標(biāo)靶點(diǎn)。如果骨架合適，一般是通過平行合成快速找到先導(dǎo)物。但很多時(shí)候需要對(duì)分子骨架進(jìn)行改造，比較耗時(shí)，技術(shù)難度也大得多。此階段合成技巧十分關(guān)鍵，因?yàn)殄e(cuò)誤地估計(jì)合成難度可大大影響效率。兩個(gè)最常見的新手錯(cuò)誤一是設(shè)計(jì)難度過大的結(jié)構(gòu)而很簡(jiǎn)單的類似物可以回答大部分問題，從好的合成小組出來的學(xué)生尤其易犯這個(gè)毛病。二是不敢做難度大的化合物，所以改進(jìn)步伐太慢。經(jīng)驗(yàn)豐富的人則會(huì)把握好平衡。

3．先導(dǎo)物優(yōu)化。這是最核心的工作。這個(gè)階段數(shù)據(jù)會(huì)成幾何增加，需做非常復(fù)雜的分析和判斷。此時(shí)合成技巧相對(duì)次要，對(duì)其他學(xué)科如生物，生理藥理，毒理等等的了解，對(duì)其數(shù)據(jù)的產(chǎn)生，可靠程度，對(duì)整個(gè)項(xiàng)目的重要性的評(píng)價(jià)等是至關(guān)重要的。好的藥物化學(xué)家知道哪些方面最需要優(yōu)化，哪些缺點(diǎn)可以接受，不被數(shù)據(jù)波動(dòng)影響判斷力。一個(gè)人的綜合素質(zhì)十分關(guān)鍵。他要有釣魚的耐心，殺手的冷靜，知道自己有多少資源和解決手上問題需要多少資源。這一步需要整本書來解釋。

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