系統(tǒng)篩選合成致死靶點

2017年9月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,推薦技術(shù),文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：本期的《自然藥物發(fā)現(xiàn)》雜志發(fā)表一篇短文介紹現(xiàn)在合成致死靶點的系統(tǒng)篩選。隨著RNAi技術(shù)的更加精準和CRISPR技術(shù)的出現(xiàn)，大規(guī)模體內(nèi)、體外篩選單個基因剔除對腫瘤細胞生存影響成為可能。如果這種單基因剔除試驗在兩種細胞（一種有腫瘤常見突變、另一種無突變）進行，則可能找到合成致死配對基因。合成致死不僅效果可能更好，而且因為正常細胞無變異所以不受藥物影響而安全窗口更大。

【藥源解析】：合成致死是組合療法這個常見策略在腫瘤領(lǐng)域的特殊應用。很多生物功能為了保險能通過不只一個蛋白實現(xiàn)，所以只抑制一個另外一個可以作為備用啟用而維持這個功能，但如果同時抑制兩個則該功能消失。最有名的是PARP和BRCA這兩個DNA修復機制，BRCA變異人群主要依賴PARP修復DNA，所以PARPi在這個人群效果最好。

已有的抗癌靶標多數(shù)是激活突變或過度表達的誘癌基因，但抑癌基因的失活變異也是腫瘤的特征之一，不過找到蛋白激活劑遠遠難于抑制劑。但是這些有失活變異基因的腫瘤細胞可能更依賴某種蛋白生存，如果抑制這類蛋白則可以達到合成致死的效果。RNAi是第一代可以大規(guī)模系統(tǒng)敲低單個基因的篩選技術(shù)，但是這個技術(shù)特異性較差，假陽性太多。不過現(xiàn)在這個技術(shù)已有很大改進，上個月Broad發(fā)表了一篇所謂“腫瘤依賴圖”的文章。作者用一種計算方法選擇特異性RNAi，找到769個腫瘤生存的必須基因。今年7月，諾華發(fā)表了類似工作、Project DRIVE的結(jié)果。這個工作工程浩大，作者用RNAi在398種細胞系統(tǒng)敲低7837個基因、平均每個基因用了20個shRNA。

最近出現(xiàn)的CRISPR似乎特異性高于RNAi，是現(xiàn)在篩選的熱門技術(shù)。這個技術(shù)已經(jīng)用于尋找免疫療法的耐受機理和增敏靶點，但在尋找合成致死靶點似乎剛剛起步。文中提到一個胃癌常見變異蛋白ARID1A可以作為合成致死的一個組分，另一個組分則可以通過CRISPR去尋找。RAS是另一個常見變異。生物技術(shù)公司Tango正在做這方面的篩選。

這些技術(shù)非常高大上，工作量也非常大，Project DRIVE有100多人參與、做了一年多。不可否認這些技術(shù)大大增加了靶點的發(fā)現(xiàn)速度，但這些篩選也還是在現(xiàn)有的模型系統(tǒng)中進行，現(xiàn)有體系的多數(shù)缺陷這些技術(shù)尚無法改進。比如是否可以找到活性、選擇性足夠的藥物、動物模型是否可靠等限制現(xiàn)在研發(fā)效率瓶頸依然存在。所以這些新靶點中即使有千里馬依然可能被現(xiàn)有體系誤傷。另外基因調(diào)控技術(shù)的選擇性也還在定義之中，所以這些發(fā)現(xiàn)有多少能轉(zhuǎn)化成臨床療效還高度依賴整個新藥發(fā)現(xiàn)體系的健全程度。

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