UCART123車禍一死一傷

2017年9月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天法國生物技術(shù)公司Cellectis宣布其異體CAR-T藥物UCART123在一個BPDCN一期臨床試驗(yàn)中造成一名患者死亡。這是這個試驗(yàn)招募的第一個病人，死因是細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）和毛細(xì)血管滲透綜合癥（CLS）。另外UCART123的一個AML一期臨床的第一個患者也發(fā)生三級CRS和四級CLS，該患者被送進(jìn)ICU但現(xiàn)在已經(jīng)脫離危險。UCART123剛上路就造成一死一傷，這兩個臨床都被叫停。今天Cellectis股票下滑20%。

【藥源解析】：上周是CAR-T的狂歡節(jié)。先是吉利德以119億美元收購Kite，增強(qiáng)了投資者對吉利德、CAR-T療法、甚至整個生物制藥的信心。不僅吉利德和所有CAR-T企業(yè)都獲益，整個生物技術(shù)股也有較大幅度上揚(yáng)。兩天以后FDA批準(zhǔn)了諾華的Kymriah，成為首個上市的CAR-T藥物，進(jìn)一步增加了CAR-T領(lǐng)域的信譽(yù)。今天的故事提醒大家這個療法還有很多工作要做。

Kite和諾華的CAR-T藥物都是針對CD19的自體CAR-T，即把患者自己的T細(xì)胞經(jīng)過體外基因改造回輸給患者。這個療法雖然個體化程度很高，但使用起來不方便，也有部分患者因身體原因無法提供自體T細(xì)胞。所以所謂off-the-shelf是下一代CAR-T的一個方向。Cellectis用TALEN技術(shù)敲除了異體排斥基因，所以可以使用異體捐獻(xiàn)者的T細(xì)胞。這個平臺已被UCART19初步驗(yàn)證，今年年初Cellectis報道了兩名分別為11、16個月的兒童白血病患者使用這個療法的初步結(jié)果。雖然發(fā)生輕度排斥反應(yīng)，但當(dāng)時應(yīng)答時間分別達(dá)到18、12個月。

但是這個UCART123有幾個關(guān)鍵不同。一是抗原是CD123，不同于已經(jīng)高度確證的CD19。CD19已有雙特異抗體Blincyto和Kymriah上市，而CD123現(xiàn)在麻煩多于希望。強(qiáng)生和Genmab的CD123/CD3雙特異抗體JNJ63709178去年發(fā)生一例嚴(yán)重毒副反應(yīng)，臨床試驗(yàn)被暫時叫停。Stemline的免疫毒素（CD123/白喉毒素）年初也在一個BPDCN臨床試驗(yàn)中造成三例CLS死亡事件。二是BPDCN患者是老年人群，無論免疫應(yīng)答和身體情況都和兒童區(qū)別顯著。當(dāng)然異體細(xì)胞移植本身也是一個風(fēng)險因素。雖然UCART123有一個剎車裝置（Rituxan），但因?yàn)榛颊吣晔乱迅哚t(yī)生沒敢使用，因?yàn)镽ituxan本身也可能誘發(fā)免疫反應(yīng)。這也顯示這些風(fēng)險因素相互較差，令情況更為復(fù)雜。

如果其它靶向細(xì)胞毒藥物（雙特異抗體、ADC、免疫毒素等）是常規(guī)武器，那么CAR-T可以算是一個原子彈，殺傷力巨大。CD123雖然在腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)，但正常細(xì)胞也有表達(dá)。Cellectis準(zhǔn)備通過降低劑量來增加治療窗口，但投資者似乎沒有買賬。目前CRA-T在較大臨床試驗(yàn)中只有在B細(xì)胞腫瘤顯示可控制治療窗口，但其它組織不能象B細(xì)胞那樣可以暫時被清除。CAR-T要想駛?cè)隑細(xì)胞以外賽道需要更安全、更實(shí)用的控制系統(tǒng)。賽車跑得快很重要，但如果沒有可靠的控制系統(tǒng)只能造成更多車禍。

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